Противозачатие и безопасность антитромботической терапии: как сделать выбор

Противозачатие и безопасность антитромботической терапии: как сделать выбор

Н.М. Воробьева, О.Н. Ткачева

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России – ОСП «Российский геронтологический научно-клинический центр», г. Москва

Аннотация. При долгосрочной антитромботической терапии крайне важно обеспечить адекватную защиту слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) с целью предупреждения желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК). Для этого обычно назначают ингибиторы протонной помпы (ИПП), однако длительное лечение этими препаратами часто сопровождается развитием серьезных нежелательных явлений и ассоциируется с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений и смерти. Кроме того, они не защищают слизистую кишечника от повреждающего воздействия антитромботических препаратов и даже могут провоцировать кровотечения из нижнего отдела ЖКТ, в связи с чем может быть целесообразно применение гастропротекторов с отличным от ИПП механизмом действия. К таким средствам относится ребамипид (Ребагит), сочетающий свойства гастро- и энтеропротектора. В многочисленных исследованиях доказана его эффективность при гастро- и энтеропатии, ассоциированной с применением антиагрегантов, в том числе двойной антиагрегантной терапии. Имеющаяся доказательная база позволяет рекомендовать ребамипид для защиты слизистой ЖКТ и повышения безопасности лечения у пациентов, длительно принимающих антитромботические препараты.

Связанные вопросы и ответы:

Что такое антитромботическая терапия

Признание атеротромбоза основой патогенеза большинства сердечно-сосудистых заболеваний, успехи в изучении молекулярных механизмов тромбообразования оказали влияние на развитие антитромботической терапии и способствовали появлению новых препаратов. Современные антитромботические препараты воздействуют на процесс свёртывания крови, подавляя функцию тромбоцитов и угнетая каскад коагуляции, а также способны разрушать сформировавшиеся тромбы и восстанавливать проходимость артерий.

Данные рекомендации посвящены антитромботической терапии стабильных клинических ситуаций, связанных с атеротромбозом, и адресованы практическим врачам, ежедневно контактирующим с пациентами, страдающими хроническими формами ишемической болезни сердца, фибрилляцией предсердий, а также постоянно увеличивающимся контингентом больных, подвергнутых инвазивному лечению ИБС. В основе рекомендаций лежат принципы медицины, основанной на доказательствах, рекомендации Европейского общества кардиологов по лечению больных фибрилляцией предсердий, артериальной гипертонией, хронической сердечной недостаточностью, 8-е обновление консенсуса по антитромботической и тромболитической терапии Американской коллегии торакальных врачей (2008), а также соглашения экспертов Американской коллегии торакальный врачей, гастроэнтерологов и ассоциации сердца, по защите желудка у больных, принимающих антитромбоцитарные или нестероидные противовоспалительные средства (2008). Рекомендации находятся в соответствии с опубликованными рекомендациями ВНОК по лечению пациентов с острыми коронарными синдромами, стабильной стенокардией, артериальной гипертонией и хронической сердечной недостаточностью.

Какие виды антитромботической терапии существуют

Н.М. Воробьева, О.Н. Ткачева

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова – ОСП «Российский геронтологический научно-клинический центр», Москва, Россия

Применение антиагрегантов и антикоагулянтов в кардиологической практике сопряжено с повышенным риском развития эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и опасностью желудочно-кишечных кровотечений. Поскольку антитромботические препараты обычно назначают на длительный срок, то для повышения безопасности лечения критически важно обеспечить адекватную защиту слизистой оболочки ЖКТ от их повреждающего воздействия. С этой целью обычно назначают ингибиторы протонной помпы (ИПП), однако длительное лечение ИПП часто сопровождается развитием побочных эффектов и ассоциируется с повышенным риском смерти. К тому же ИПП не только не защищают слизистую оболочку кишечника от повреждающего воздействия антитромботических препаратов, но и могут провоцировать кровотечения из нижнего отдела ЖКТ. В этой связи представляется разумным использование гастропротекторов, имеющих отличный от ИПП механизм действия, например, ребамипида – уникального препарата, сочетающего свойства гастро- и энтеропротектора. В многочисленных исследованиях доказана эффективность ребамипида при гастро- и энтеропатии, ассоциированной с применением антиагрегантов, в т.ч. двойной антиагрегантной терапии. Также имеются свидетельства эффективности ребамипида при диспепсии, связанной с приемом дабигатрана. Имеющаяся доказательная база позволяет рекомендовать ребамипид для защиты слизистой оболочки ЖКТ и повышения безопасности лечения у пациентов, длительно принимающих антиагреганты и антикоагулянты.

Какие преимущества антитромботической терапии

Многие пациенты получают двойную антитромботическую терапию (аспирин и ингибитор P2Y12) после острых коронарных событий, что снижает риск тромбоэмболических осложнений, но связано с повышенным риском кровотечений, особенно в периоперационном периоде и в случае продления двойной терапии сверх рекомендуемого периода лечения.

Ингибиторы рецепторов P2Y12 подавляют АДФ-зависимую активацию тромбоцитов, но есть также исследования, предполагающие, что клопидогрель может ухудшать активацию тромбоцитов, связанную с арахидоновой кислотой, демонстрируя синергетические эффекты с АСК.

АДФ путем влияния фосфорилирования белка приводит к увеличению кальция в цитозоле, ингибирует образование цАМФ (циклический аденозинмоноф) и повышает концентрацию тромбоксана А2 в тромбоцитах. Выявлено, что противовоспалительные эффекты клопидогреля снижают экспрессию лиганда CD40 и CD62 P-селектина, которые присутствуют на активированных мембранах тромбоцитов.

После прекращения лечения клопидогрелем у многих пациентов отмечается чрезмерная активация тромбоцитов (в зависимости от фактора Виллебранда и т. д.) и увеличение маркеров воспаления, а также снижение ответа на АСК.

Некоторые ученые утверждали, что при прекращении приема клопидогреля «эффект возврата» особенно выражен в течение первых 90 дней и связан с потерей синергетического эффекта при АСК. Однако анализ более поздних исследований показал, что у стабильных пациентов после прекращения лечения клопидогрелем риска гиперреактивности тромбоцитов нет.

Преимущества антитромботической терапии

Антитромботическая терапия является важнейшим аспектом лечения пациентов с острыми коронарными событиями. Одним из основных преимуществ этой терапии является снижение риска тромбоэмболических осложнений, что может привести к серьезным последствиям для здоровья пациентов.

Снижение риска тромбоэмболических осложнений

Двойная антитромботическая терапия, включающая аспирин и ингибитор P2Y12, показала себя эффективной в снижении риска тромбоэмболических осложнений у пациентов после острых коронарных событий. Это связано с тем, что эти препараты подавляют активацию тромбоцитов и образование тромбов.

Синергетические эффекты с АСК

Клопидогрель, один из ингибиторов P2Y12, также демонстрирует синергетические эффекты с аспирином (АСК). Это означает, что сочетание этих двух препаратов может привести к более эффективному снижению риска тромбоэмболических осложнений.

Противовоспалительные эффекты

Клопидогрель также обладает противовоспалительными свойствами, которые могут помочь снижать экспрессию лиганда CD40 и CD62 P-селектина на активированных мембранах тромбоцитов. Это может привести к снижению воспаления и риска тромбоэмболических осложнений.

Возможные риски и ограничения

Хотя антитромботическая терапия является эффективным средством снижения риска тромбоэмболических осложнений, она также связана с повышенным риском кровотечений, особенно в периоперационном периоде и в случае продления двойной терапии сверх рекомендуемого периода лечения.

Кроме того, после прекращения лечения клопидогрелем у некоторых пациентов может наблюдаться чрезмерная активация тромбоцитов и увеличение маркеров воспаления. Однако анализ более поздних исследований показал, что у стабильных пациентов после прекращения лечения клопидогрелем риска гиперреактивности тромбоцитов нет.

Какие риски и побочные эффекты могут быть связаны с антитромботической терапией

Двойная антитромбоцитарная терапия (аспирином в комбинации с клопидогрелом или тикагрелором) необходима для профилактики тромботических осложнений, в частности тромбоза стента, после ОКС и/или стентирования коронарных артерий, однако она недостаточно эффективна в профилактике ишемического инсульта и системных эмболий у пациентов с ФП. В то же время применение одних антикоагулянтов для снижения риска атеротромботических осложнений считают нецелесообразным, особенно в острой ситуации, что определяет необходимость в комбинированной терапии антиагрегантами и ПОАК. Одновременное лечение двумя или тремя антитромботическими препаратами неизбежно приводит к увеличению риска кровотечений, поэтому в клинической практике длительность комбинированной терапии, особенно тройной, следует по возможности ограничивать, чтобы обеспечить необходимый баланс между эффективностью и безопасностью лечения.

Тактика антитромботической терапии у пациентов с ОКС и ФП была недавно рассмотрена в практическом руководстве Европейской ассоциации аритмологов . Авторы выделили три возможных сценария: (1) ОКС у пациента с ФП, получающего антикоагулянты; (2) ФП у пациента, перенесшего ОКС менее 1 года назад; (3) ФП у пациента, перенесшего ОКС более 1 года назад.

ОКС у пациента с ФП, получающего антикоагулянты. При поступлении всем пациентам с ОКС назначают аспирин в дозе 75-100 мг/сут (лечение начинают с нагрузочной дозы 150-300 мг) в сочетании с блокатором P2Y12 рецепторов, в то время как ПОАК на время отменяют, если планируется чрескожное вмешательство на коронарных артериях (ЧКВ) или тромболизис . Тактика антитромботической терапии в зависимости от стратегии лечения ОКС изображена на рис. 1. Прием ПОАК следует возобновить после стабилизации состояния пациентов (т.е. при отсутствии рецидивирующей ишемии миокарда и необходимости в инвазивных вмешательствах) и прекращения парентерального введения антикоагулянтов. Тип (два или три антитромботических препарата) и длительность дальнейшей антитромботической терапии подбирают индивидуально с учетом риска атеротромботических осложнений и кровотечений. К факторам риска ишемических осложнений, связанных со стентированием, относят тромбоз стента в анамнезе на фоне адекватной антитромбоцитарной терапии, стентирование последней проходимой коронарной артерии, диффузное многососудистое поражение, особенно у больных сахарным диабетом, хроническую болезнь почек, имплантацию трех стентов, восстановление проходимости по крайней мере трех стенозов, имплантацию двух стентов в области бифуркации, общую длину стента более 60 мм, вмешательство при хронической полной окклюзии коронарной артерии .

Как антитромботическая терапия влияет на работу организма

Чтобы предотвратить рост тромбов при  венозном тромбозе, чаще всего используются пероральные антикоагулянты. Их также принимают после тромбоэмболии легочной артерии и в кардиологии – в качестве профилактической меры в кардиологии у пациентов с сердечной аритмией, определяемой как пароксизмальная и стойкая фибрилляция предсердий. В этих случаях цель лечения – избежать образования тромбов в полостях сердца. Эти препараты также используются у пациентов после кардиохирургических процедур имплантации искусственных клапанов сердца.

Пероральные антикоагулянты с большей вероятностью, чем препараты других классов, вызывают осложнения, требующие пребывания в больнице, особенно если они используются без назначения врача. В то же время антикоагулянты – это препараты, которые часто невозможно заменить, и они часто спасают жизнь пациента. 

Чтобы применение таких лекарств было эффективным и безопасным, необходимо тесное сотрудничество с врачом и просвещение пациента и его родственников. Важно, чтобы каждый человек, проходящий лечение, понимал, как действуют эти препараты и как контролировать лечение в лаборатории.

Наиболее частые показания к применению антикоагулянтов:

• лечение и профилактика венозной тромбоэмболии и тромбоэмболии легочной артерии;
• нарушения сердечного ритма (фибрилляция предсердий);
• состояние после операции по имплантации искусственных сердечных клапанов;
• наличие сгустков в одной из полостей сердца;
• состояние после имплантации некоторых сосудистых протезов;
• некоторые формы чрезмерного свертывания крови, известные как тромбофилия;
• тромбоз артерий (чаще всего нижних конечностей).

Как выбрать оптимальную антитромботическую терапию

Согласно исследованию CURE, антитромботическое лечение аспирином и клопидогрелом на 20% более эффективно снижает риск ишемии, чем лечение одним аспирином. Средняя продолжительность лечения в этом исследовании составляла 9 месяцев. По результатам клопидогрель был признан золотым стандартом в лечении пациентов с острым коронарным синдромом в первый год. 

Впоследствии европейские и американские рекомендации одобрили антитромботическое лечение этой комбинацией в течение первых 12 месяцев (сила рекомендаций соответствовала уровню IA). Тем не менее в течение этих 12 месяцев у значительной части пациентов наблюдались повторяющиеся ишемические события, что привело к разработке новых ингибиторов P2Y12. 

Исследование TRITON TIMI 38 показало, что комбинированная антитромботическая терапия более эффективна, чем аспирин, когда аспирин назначается с клопидогрелом (средняя продолжительность лечения 14,5 месяца. Впоследствии исследование PLATO показало, что комбинация тикагрелора и аспирина превосходит комбинацию аспирина и клопидогреля у пациентов с острым коронарным синдромом при средней продолжительности лечения 9,3 месяца. 

Патогенез острого коронарного синдрома

В обоих исследованиях новые ингибиторы P2Y12 снижали риск ишемии, но повышали риск кровотечений. С другой стороны, риск кровотечения увеличивается с увеличением продолжительности комбинированной антитромботической терапии, независимо от выбранного препарата P2Y12. Хотя комбинированная антитромботическая терапия рекомендуется в течение 12 месяцев, у некоторых пациентов продолжительность лечения следует скорректировать.

Как оценить эффективность антитромботической терапии

Комбинированная терапия варфарина или ПОАК и антиагрегантами у пациентов с ФП, ОКС и/или коронарным стентированием должна проводиться в течение 12 месяцев, а объем терапии зависит от риска ишемических, тромбоэмболических и геморрагических осложнений. Дабигатрана этексилат назначается в дозе 110 или 150 мг 2 раза, ривароксабан 20 мг 1 раз, апиксабан 5 мг 2 раз в сутки. Не рекомендуется применение прасугреля и тикагрелора в сочетании с антикоагулянтами. Рекомендации по проведению двойной и тройной антитромботической терапии представлены в таблицах 6, 7.

Таблица 6. Комбинированная антитромботическая терапия у пациентов с ФП и ОКС.

Тройная терапия: антикоагулянт (варфарин, дабигатран, ривароксабан, апиксабан) + аспирин + клопидогрел.

Двойная терапия: антикоагулянт (варфарин, дабигатран, ривароксабан, апиксабан) + клопидогрел или аспирин.

Антикоагулянтная терапия: варфарин или дабигатран или ривароксабан или апиксабан.

При использовании шкалы HAS BLED низкий риск 0-2 балла, высокий риск ≥ 3 балла.

Таблица 27. Комбинированная антитромботическая терапия
у пациентов с ФП и плановым стентированием коронарных артерий.