Новые подходы к лечению тромбозов и эмболий

Новые подходы к лечению тромбозов и эмболий

В Санкт-Петербурге в рамках Европейского венозного форума прошел симпозиум «Как нам обеспечить преемственное ведение пациентов с венозной тромбоэмболией: фокус на апиксабан ». Эксперты, принимавшие участие в работе симпозиума, сошлись во мнении, что индивидуализированный подход остается важным аспектом в определении тактики лечения, а правильная организация работы и использование современных пероральных антикоагулянтов являются ключевыми элементами системы профилактики венозной тромбоэмболии.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) – серьезная проблема мировой медицины и одно из распространенных заболеваний кровообращения. ВТЭ занимает третье место среди сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) после ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда. Ежегодно в Европе наблюдается более 700 000 случаев осложнений от ВТЭ, а среди пациентов, ставших жертвой этого заболевания, 30% умирают в последующие 30 дней, и 1 из 5-ти - от тромбоэмболии легочной артерии. Хирургические вмешательства, травма и иммобилизация являются наиболее частыми факторами риска тромбоза глубоких вен и составляют примерно половину всех случаев.

«Основой лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии является антикоагулянтная терапия, которая требуется пациентам вне зависимости от других методов лечения » , - отметил Стойко Юрий Михайлович, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой хирургии с курсом травматологии и ортопедии Института усовершенствования врачей, ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ».- «Главным шагом к выстраиванию эффективной и безопасной системы профилактики тромбоэмболий является создание протокола в стационаре».

Эксперты отметили, что высокая частота осложнений, низкий уровень использования и неадекватные способы профилактики, недостаточная ее продолжительность, неправильное лечение развившихся осложнений – те аспекты, которым должно уделяться первоочередное внимание в отношении ВТЭ.

Замятин Михаил Николаевич, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой анестезиологии и реаниматологии Института усовершенствования врачей, ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ», в своем выступлении представил результаты международного, включая Россию, рандомизированного исследования AMPLIFY, в котором приняло участие 5440 человек. Анализ показал, что уже на 7-й день лечения апиксабан , по сравнению с энопаксарином/ варфарином , обладает не меньшей эффективностью по предупреждению ВТЭ и связанной с ней смертностью. «Было доказано, что количество кровотечений уменьшилось более, чем в 3 раза, что позволяет говорить о большей безопасности апиксабана по сравнению со стандартной терапией для профилактики рецидива венозной тромбоэмболии. Фактически, у врачей появилось новое лекарственное средство для антикоагулянтной терапии, повышающее эффективность лечения и безопасность для пациентов». Андреев Денис Анатольевич, д.м.н., профессор кафедры профилактической и неотложной кардиологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, отметил, что у пациентов с первым эпизодом неспровоцированного тромбоза и низким риском кровотечения после проведения стандартного курса антикоагулянтной терапии в течение 3-6 месяцев следует рассмотреть вопрос о продленной антикоагуляции. Это связано с высокой частотой рецидива идиопатической ВТЭ (до 10% в год), который сохраняется, как показали клинические исследования, на протяжении до 10 лет.

Симпозиум завершил профессор Юрий Стойко: «В заключении хочу сказать, что серьезная проблема лечения пациентов с венозной тромбоэмболией начинает получать свое решение с развитием новых пероральных антикоагулянтов. Представленный сегодня препарат Эликвис (апиксабан) , в апреле 2015 года зарегистрирован и в России для лечения острых тромбозов и ТЭЛА и профилактики рецидивов. Апиксабан показал свою эффективность и безопасность в клинических исследованиях. Кроме того, он имеет специальные изученные дозы для каждого периода болезни».

Связанные вопросы и ответы:

Что такое тромбоз и эмболия

Острый артериальный тромбоз представляет собой локальное проявление общего заболевания сосудистого русла. Важное значение имеет рассмотрение тех основных заболеваний, которые могут осложняться периферическим тромбообразованнем. К числу их относятся:
1) атеросклероз; артерииты, в том числе облитерирующий эндартериит:
2) острые послеоперационные тромбозы после сосудистых операций (перевязка артерии, боковой и циркулярный сосудистый швы, пластика артерий) и после диагностических или лечебных манипуляций на артериях (пункция, катетеризация, виутриартериальные трансфузии крови);
3) травматические повреждения (разрывы и надрывы артерий, кровоизлияния в стенку сосуда, пульсирующая гематома, ложная аневризма);
4) компрессия артерий извне гематомой, опухолью, фрагментом кости и др.; 5) гематологические заболевания — полицитемия, тромбоцитопеническая пурпура и др.; 6) инфекционные заболевания — сыпной тиф. брюшной тиф и др.

В патогенезе внутрисосудистого тромбообразования ведущая роль принадлежит трем основным факторам: сужению просвета сосуда с нарушением ее гладкой и несмачиваемой внутренней поверхности вследствие артериита или атеросклероза, повышению тромбопластической активности пораженной артериальной стенки и нарушению функционального состояния системы гемокоагуляции. Не меньшую роль играет функциональный фактор — спазм сосуда.

Немаловажное значение в процессе внутрисосудистого тромбообразования наряду с морфологическими изменениями имеют нарушения биохимических свойств сосудистой стенки. В настоящее время последняя рассматривается не только как механический фактор, обеспечивающий постоянство движения крови, но и как орган, в котором происходят сложные биохимические процессы, связанные, в частности, с тромбообразованнем. Выявлено, например, повышение тромбопластической активности стенки артерий при атеросклерозе в результате отложения липидов. Нарушение целостности эндотелия и разрушение форменных элементов крови, особенно тромбоцитов, приводит к уменьшению фибринолитического потенциала стенки с выделением тканевых тромбопластических веществ, которые ускоряют процесс пристеночного тромбообразовання. Обнаружено также уменьшение количества функционально-активных гепариноцитов в сосудистой стенке, пораженной атеросклерозом, в результате чего значительно снижается выделение гепарина. В свою очередь уменьшение содержания свободного гепарина в организме влияет не только на процесс тромбообразовання, но и на состояние сосудистой стенки, увеличивая ее тромбокинетическую способность.

Какие факторы риска могут привести к тромбозу или эмболии

В медицине определены факторы риска развития тромбоэмболии наследственного и приобретенного характера. Однозначно утверждать, что именно эти особенности организма приводят к образованию тромбов, нельзя, но людям с подобными проблемами необходимо уделять повышенное внимание своему здоровью.

Наследственные факторы риска:

• Мутация Лейдена – наследственные изменения в гене, влияющие на свертываемость крови. Обнаруживается только у представителей европейской расы. Это самая частая причина не только тромбоэмболических событий, но и осложнений во время беременности и родов – отслойки плаценты, преэклампсии, неудачных попыток ЭКО (экстракорпорального оплодотворения).
• Изменение свойств гена протромбина – главного фактора свертываемости крови.
• Недостаточность протеинов, синтезируемых при участии витамина К в печени (S, C), а также антитромбина III.
• Дисфункция фибриногена.

Приобретенные факторы риска:

• переломы бедренной кости, эндопротезирование крупных суставов,
• полостные хирургические операции,
• травмы, связанные с повреждением спинного мозга,
• онкологические заболевания и химиотерапия,
• парентеральное питание и другие случаи применения венозных катетеров,
• ушибы мягких тканей, травмы конечностей,
• лишний вес и ожирение,
• малоподвижный образ жизни, длительный постельный режим,
• нарушение мозгового кровообращения,
• сахарный диабет,
• применение гормональных противозачаточных средств, особенно это касается курящих женщин,
• длительные авиаперелеты или многочасовое вождение автомобиля,
• беременность и роды,
• варикозное расширение вен.

В настоящее время установлено, что высокий риск тромбоза определяется у пациентов с ассоциированной с COVID-19 пневмонией. По мнению экспертов , этот вид пневмонии связан с повышенной свертываемостью крови, и в этом случае наблюдается большая тенденция к образованию тромбов, чем при пневмонии, вызванной другими факторами.

Какие современные антитромбоцитарные препараты используются в терапии тромбозов и эмболий

Антикоагулянты и антиагреганты отличаются тем, что действуют на разных этапах гемостаза. Антиагреганты блокируют рецепторы на поверхности тромбоцитов и снижают выработку тромбоксана и АДФ. В результате агрегация тромбоцитов не происходит, и тромбы не образуются.

Антикоагулянты — это блокаторы синтеза тромбина. Их делят на две группы — прямого и непрямого действия. Препараты прямого действия тормозят образование тромбина в плазме и образование фибрина. Непрямые антикоагулянты влияют на выработку протромбина в печени. Таким образом они предотвращают образование тромбов.

Две группы препаратов отличаются по назначению. Антиагреганты принимают:

• для профилактики инфаркта миокарда и инсульта
• после операций на сосудах
• при атеросклерозе сосудов

К ним относятся: Ацетилсалициловая кислота Кардио, Аспирин Кардио, Брилинта, Зилт, Клопидогрел, КардиАСК, Кардиомагнил, Плавикс, Тромбитал, Эффиент. Антиагреганты с действующим веществом тиклопидин (Тиклид, Тикло) в РФ сейчас не зарегистрированы.

Антиагреганты на основе ацетилсалициловой кислоты повышают риск появления язвы желудка или кишечника. При постоянном приеме пациентам надо регулярно контролировать время свертываемости крови.

Список показаний к применению антикоагулянтов:

• тромбоз вен и артерий
• легочная эмболия
• стойкая фибрилляция предсердий
• состояние после имплантации искусственных клапанов сердца

Антикоагулянты прямого действия: Гепарин, Фраксипарин, Клексан, Прадакса, Ривароксабан, Ксарелто, Эликвис .

Препараты непрямого действия: Варфарин, Синкумар, Фенилин.

Прием антикоагулянтов повышает риск кровотечений. Пациентам необходимо ограждать себя от травм, ударов, падений, которые могут привести к внутреннему кровотечению.

Каковы преимущества и недостатки современных антитромбоцитарных препаратов

Для назначения антикоагулянтных и антитромботических препаратов имеются многочисленные показания (табл. 25). Здесь изложены рекомендации, но лечение в особых ситуациях обсуждается в отдельных статьях на сайте - просим вас пользоваться формой поиска по сайту выше.

В целом антиагрегантные препараты обладают большей эффективностью для профилактики артериального тромбоза и меньшей эффективностью для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений. Таким образом, антиагреганты, такие как ацетилсалициловая кислота (Аспирин), клопидогрел и все чаще назначаемый в последнее время тикагрелор, являются препаратами выбора при острых коронарных синдромах и при ишемических цереброваскулярных заболеваниях, в то время как варфарин и другие антикоагулянты предпочтительны при развитии венозных тромбоэмболических осложнений и лечении фибрилляции предсердий.

В некоторых ситуациях, сопровождающихся крайне высоким протромботическим статусом (например, при стентировании коронарных артерий), используется комбинация антикоагулянтов и антиагрегантов.

В клинической практике используется широкий спектр антикоагулянтных и антитромботических препаратов. Эти препараты и механизмы их действия перечислены в табл. 26. Новые препараты позволяют достичь предсказуемой антикоагуляции без необходимости частого мониторинга и подбора дозы.

Несмотря на то что варфарин остается основой для пероральной антикоагулянтной терапии, новые пероральные антикоагулянты (дабигатрана этексилат, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан), которые можно назначать в фиксированных дозах, имеющие предсказуемые эффекты и не нуждающиеся в мониторинге, в настоящее время одобрены для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений в периоперационном периоде, лечения подтвержденных венозных тромбоэмболических осложнений и профилактики кардиоэмболического инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий.

а) Гепарины . НФГ и НМГ действуют за счет связывания с антитромбином через специфический пентасахарид в молекуле гепарина. Фондапаринукс натрия — это синтетический пентасахарид, который также связывает антитромбин и обладает свойствами, аналогичными НМГ. Эти препараты повышают естественную антикоагулянтную активность антитромбина (см. рис. ниже).

Стадии гемостаза в норме. А — стадия 1. Условия перед травмой не мешают кровотоку. Эндотелий сосудов вырабатывает вещества (в том числе оксид азота, простациклин и гепариноподобные вещества) для предотвращения адгезии тромбоцитов и лейкоцитов к стенке сосуда. Тромбоциты и факторы свертывания крови циркулируют в неактивном состоянии. В — стадия 2. Ранний гемостатический ответ: тромбоциты адгезируются; активируется коагуляция. В месте повреждения сосуда эндотелий разрушается, обнажая субэндотелиальный коллаген. Выделяются небольшие количества тканевого фактора (ТФ). Тромбоциты связываются с коллагеном с помощью специфического рецептора гликопротеина la (GPIa), что вызывает изменение формы тромбоцитов и их адгезию к области повреждения за счет связывания других рецепторов (GPIb и GPIIb/llla) с фактором Виллебранда и фибриногеном соответственно. Коагуляция активируется тканевым фактором (внешний путь) с образованием небольшого количества тромбина. С и D — стадия 3. Формирование фибринового сгустка: тромбоциты активируются и агрегируют; образование фибрина поддерживается мембраной тромбоцитов: образуется стабильный фибриновый сгусток. Адгезирующиеся тромбоциты активируются многими путями, включая связывание аденозиндифосфата, коллагена, тромбина и адреналина (эпинефрина) с поверхностными рецепторами. Циклооксигеназный путь превращает арахидоновую кислоту из мембраны тромбоцитов в тромбоксан А2, который вызывает агрегацию тромбоцитов. Активация тромбоцитов приводит к высвобождению содержимого их гранул, что еще больше усиливает коагуляцию (см. рис. ниже). Тромбин играет основную роль в контроле коагуляции: небольшое количество, образующееся через путь тканевого фактора, значительно усиливает его собственный синтез; «внутренний» путь становится активным с образованием большого количества тромбина. Тромбин непосредственно вызывает образование тромба за счет отщепления фибринопептидов (ФП) от фибриногена с образованием фибрина. Мономеры фибрина «сшиты» фактором XIII, который также активируется тромбином.

Как определяется эффективность антитромбоцитарной терапии

Современные подходы к профилактике ТГВ и ТЭЛА обычно представляют в виде следующей схемы:

Риск	Способы профилактики
Низкий (IА)	Ранняя активизация больных* Эластическая компрессия нк*
Умеренный (IB, IC, IIA, IIB)	НФГ по 2,5-5 т.ед п/к, в/в 4 раза или НМГ 1 раз Пневмокомпрессия нк
Высокий (IIC, IIIA, IIIB, IIIC)	НФГ по 5-7,5 т.ед п/к, в/в 4 раза или НМГ 1 раз Пневмокомпрессия нк

* - методы, используемые при любом риске

Следует сказать, что эта схема упрощает (до безобразия) подходы к профилактике таких серьёзных осложнений как ТГВ и ТЭЛА. В конечном итоге всё сводиться к введению раз в сутки одного из низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Врачи на этом спокойно умывают руки, получают большой процент осложнений в виде ТГВ, ТЭЛА или кровотечений и дискредитируют препараты.

Следует подчеркнуть, что значительная часть флеботромбозов — основного источника тромбоэмболии — развивается как непосредственно во время вмешательства, так и в первые 3 суток после него. По-видимому, это должно определять принципы осуществления профилактики послеоперационной тромбоэмболии легочной артерии: меры предупреждения должны быть комплексными, осуществляться с учетом особенностей патогенеза тромбообразования в каждой клинической ситуации, а их проведение следует начинать до операции. Вряд ли имеет смысл начинать профилактическое введение антитромботических препаратов или осуществлять нефармакологическую профилактику со 2-3-х суток послеоперационного периода, когда, как было показано, уже развивается по меньшей мере 2/з флеботромбозов.

Однако только назначением специфических противотромботических мер не исчерпывается комплекс противотромботических мероприятий. Хирург, анестезиолог, терапевт-консультант должны совместно проанализировать факторы риска развития тромбоэмболии и наметить план предоперационной подготовки, осуществления операции, анестезиологического обеспечения, проведения интенсивной терапии в послеоперационном периоде.

С нашей точки зрения не следует разделять методы профилактики ТГВ и ТЭЛА на неспецифические и специфические. Следует оптимизировать комплексную схему профилактики этих осложнений на всех этапах нахождения пациента в клинике.

Как проводится профилактика тромбозов и эмболий в современной медицине

Информация для пациентов с тромбозом глубокий вен и тромбоэмболией легочной артерии об антитромботической и тромболитической терапии
(Американский Колледж врачей-пульмонологов и торакальных хирургов с правками переводчика от 2019г.)

Что такое кровяной тромб?
- Тромб представляет собой плотную массу, состоящую из клеток крови и прочих структур, которая формируется внутри вены и блокирует ток крови. Медицинский термин, описывающий формирование кровяного тромба – « тромбоз глубоких вен ». Медицинский термин, описывающий отрыв фрагмента тромба и перемещение его в легкие – « тромбоэмболия легочной артерии ». Примерно 1 человек из 20 в течение всей жизни страдает от венозного тромбоза.
- Большая часть тромбозов происходит в ногах, но часть тромбов может формироваться в других частях тела, таких как руки или живот.
- Кровяные тромбы, которые образуются в поверхностных венах (не глубоких венах) не так опасны и относятся к категории « поверхностного тромбоза » или « флебита ». Такие тромбы не фрагментируются, не перемещаются в легкие и не становятся причиной «тромбоэмболии легочной артерии».
- Приблизительно половина случаев тромбоза происходит у пациентов, которые страдают другими заболеваниями, такими как рак, либо недавно перенесли хирургическое вмешательство или серьезную травму. Другие тромбы формируются без явного провоцирующего фактора. Большая часть венозных тромбов не опасна, однако часть из них может опасной и даже становиться причиной смерти. К счастью, используя относительно несложные профилактические меры у пациентов с повышенным риском тромбообразования (например, у тех, кому проводится хирургическое вмешательство) или распознавая самые начальные признаки тромбоза вен нижних конечностей или сосудов легких и незамедлительно начиная их лечить, обычно можно избежать серьезных осложнений.

Какие методы лечения тромбозов и эмболий используются в настоящее время

Симптомы, сопровождающие тромбоз вен нижних конечностей:

• Покраснение или посинение нижней конечности - ещё одно возникающее при тромбозе осложнение ;
• Выраженная боль, зачастую остро возникающая, как следствие ишемии мягких тканей;
• Набухшие поверхностные вены, говорят о подключении коллатеральной сети венозного оттока;
• Болезненность по ходу тромбированной вены при пальпации;
• Отеки нижних конечностей, вплоть до асцита;
• Нарушение трофики кожи на нижних конечностях;
• Венозная сеть в области брюшной стенки.

Какие может вызывать тромбоз осложнения?

Можно выделить следующие моменты:

• Наиболее грозным осложнением тромбоза вен нижних конечностей является ТЭЛА (тромбоэмболия легочной артерии). Кусочки тромба или весь тромб, отрываясь, подходит к легочной артерии и вызывает эмболию ее самой или ее ветвей в зависимости от размера тромба. При эмболии ветвей легочной артерии, наступает инфаркт легкого. Эмболия самой легочной артерии, зачастую заканчивается сердечно-легочной недостаточностью и смертью пациента в короткие сроки;
• Также частым осложнением тромбоза вен нижних конечностей является венозная гангрена или ее еще называют синяя флегмазия. Основным патофизиологическим моментом развития венозной гангрены является тотальный тромбоз вен глубоких вен нижних конечностей и их коллатералей, которые приводят к фильтрации плазмы крови в интерстиций тканей, что ведет к отеку тканей и далее ишемии. Клинически проявляется резкой болью, трофическими нарушениями кожи нижних конечностей вплоть до язв, покраснением или посинением нижних конечностей, отеками вплоть до асцита. В запущенных случаях может привести к шоку;
• Также при тромбозе осложнения могут проявиться в виде инфарктов и инсультов. При тромбозе вен нижних конечностей уже имеется нарушение свертывающей системы крови, также зачастую выявляются патология стенок сосудов – атеросклеротические повреждения. При поражении сосуда атеросклеротической бляшкой, происходит разрушении эндотелиальной выстилки сосуда, при котором выделяется большое количество биологически активных веществ, приводящее к скоплению лейкоцитов, макрофагов и тромбоцитов. Образуется тромб, как при нормальном ответе на повреждение сосудистой стенки, с выделением фибриногена, фибрина в стадии агрегации тромбоцитов. Тромб, пока еще не кальцифицированный, в атеросклеротическую бляшку может мигрировать и в другие сосуды, в том числе сосуды головного мозга и коронарные сосуды сердца, вызывая инсульт и инфаркт (ишемию);
• Также возможет тромбоз печеночной вены с развитием синдрома Бадд-Киари. При этом возникает резкая боль в животе, асцит, гепато и спленомегалия;
• Тромбоз воротной вены, нарушает питание печени, что сопровождается ее отеком, растяжением капсулы и резкой болью в правом подреберье;
• Тромбоз почечных вен – заключается в нарушении оттока крови от почек, может вызвать острую почечную недостаточность.