Новые препараты в медицине: оценка экспертов

Новые препараты в медицине: оценка экспертов

10053

17 октября 2023 года Минздрав России выдал разрешение на запуск клинического исследования инновационного препарата биотехнологической компании BIOCAD для предупреждения развития сахарного диабета 1-го типа. Препарат может позволить остановить нарастание потребности у пациентов в инсулинотерапии. Инвестиции в разработку и исследования составляют порядка 1 млрд рублей.

При сахарном диабете 1-го типа разрушаются бета-клетки поджелудочной железы, из-за чего организм теряет способность синтезировать инсулин. Ученые компании разработали новый препарат на основе моноклональных антител, потенциально способный предотвращать разрушение бета-клеток. Ранняя разработка препарата началась в 2020 году. Работы велись учеными BIOCAD совместно с РНИМУ им. Пирогова, в рамках научно-практического сотрудничества.

«Ведется большая работа с компанией BIOCAD по разработке новых способов лечения сахарного диабета 1-го типа. Для определенной части пациентов, мы надеемся, что нам удалось определить причину гибели клеток и найти возможность защитить их. В случае успеха такая терапия позволит на существенный период отсрочить зависимость пациентов с диабетом от инсулина», — рассказал Дмитрий Чудаков, директор Института трансляционной медицины РНИМУ им. Н. И. Пирогова, заведующий отделом адаптивного иммунитета в Институте биоорганической химии им. М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова, профессор Сколковского института науки и технологий.

Успешно завершенные доклинические исследования препарата включали оценку безопасности и эффективности при введении релевантному виду нечеловекообразных приматов — павианов анубисов.

На основании полученных данных компания готовится к проведению клинического исследования безопасности, фармакодинамики, фармакокинетики и иммуногенности препарата. В первой фазе смогут принять участие здоровые добровольцы мужского пола в возрасте от 18 до 45 лет. Первая фаза исследования пройдет в Санкт-Петербурге.

На данный момент рынок препаратов против диабета 1-го типа представлен только инсулинами, предназначенными для компенсации дефицита инсулина в организме. По оценкам экспертов, объем российского рынка инсулинов составляет порядка 27 млрд рублей в год.

Разработка препаратов, влияющих на иммунопатогенез сахарного диабета, открывает новые перспективы по контролю заболевания.

Связанные вопросы и ответы:

Какие новые препараты были оценены экспертами

В 2022 году в четырех регионах России запущен пилотный проект по неонатальному скринингу на 36 врожденных генетических заболеваний. В результате выявлено шестеро младенцев со спинально-мышечной атрофией. С 1 января 2023 года расширенный неонатальный скрининг начал действовать во всех российских регионах. И уже в январе в Курганской области у младенца подтвердили наличие патологии. Вовремя поставленный диагноз позволяет начать лечение СМА до появления симптомов, сохраняя здоровье младенца. До недавнего времени СМА в России часто выявляли уже когда ребенок получал необратимые повреждения.

Сегодня все российские дети со СМА до 19 лет обеспечены одним из трех зарубежных препаратов за счет государственного фонда «Круг добра». Под опекой фонда сейчас 1154 «смайликов». Пока перебоев с обеспечением лекарствами не было. Но родители орфанных детей боятся, что лечение в любой момент может прерваться. Многие зарубежные компании уже объявили об уходе с российского рынка. Ранее председатель правления Фонда «Круг добра» протоиерей Александр Ткаченко подчеркивал важность появления российских препаратов, предназначенных для детей с тяжелыми заболеваниями. По его словам, это «обеспечит стабильное лечение вне зависимости от решения иностранных поставщиков и позволит обеспечить качественными лекарственными препаратами еще больше детей».

В 2022 году о создании своего прототипа лекарства для СМА объявил ФМБА , пообещав уже через два года вывести его на рынок. Но пока предпосылок к этому не видно. В мае компания «Р-Фарм» и Казанский федеральный университет (КФУ) анонсировали подписание договора о сотрудничестве для создания инновационного препарата от СМА. Судя по описанию — аналога «Золгенсмы». Сообщается, что КФУ начал работать над ним в 2020 году, то есть на два года позже Biocad. Когда начнутся доклинические исследования казанского препарата — большой вопрос. При всем этом ученые Казанского университета обещают практически за год изготовить высокотехнологичное лекарство.

Biocad рассчитывает вывести свою разработку на российский рынок в 2025-2026 годах, после подведения результатов клинических исследований. Эксперты говорят, что сроки — вполне реальные. В общей сложности исследование препарата ANB-004 идет уже шестой год.

Biocad — одна из крупнейших российских фармацевтических компаний, объединяющая научно-исследовательские центры, фармацевтическое и биотехнологическое производство и соответствующие международным стандартам доклинические и клинические исследования. То есть это предприятие полного цикла. Biocad уже разработала и вывела на рынок 11 оригинальных препаратов, четыре из них — на основе моноклональных антител.

Какие преимущества новых препаратов по сравнению с существующими

Существуют различные мнения по поводу применения этих препаратов. Однако не стоит отрицать преимущества как для пациентов, так и для врачей. К основным плюсам использования комбинированных средств относятся:

• Удобство применения

Что легче и быстрее выпить: одну таблетку или две в разное время? Что удобнее носить с собой – один блистер или целую таблетницу? Ответ очевиден. В 2007 году ученые из университета Йорка в Америке провели исследование, целью которого стало сравнение показателей приема комбинированных лекарств и монопрепаратов. Выяснилось, что пациенты, получавшие комбинированную терапию, на 26% охотнее принимали лекарственные средства, так как это было удобнее.

• Большая эффективность

Доказано, что комбинированные препараты гораздо более эффективны по сравнению с монотерапией. К примеру, сочетанные средства для лечения артериальной гипертензии воздействуют сразу на несколько патогенетических механизмов, снижая риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

• Увеличение длительности приема препаратов

Этот пункт очень важен в лечении пациентов с хроническими заболеваниями, которые подлежат постоянному наблюдению (ВИЧ-инфекция). В 2008 году ученые из университета Пенсильвании задались вопросом, влияет ли схема лечения на длительность приема препаратов. В ходе исследования выяснилось, что пациенты, получавшие не более 3-х таблеток в сутки, оставались на терапии гораздо дольше, чем те, кто принимал около 6 пилюль.

Есть ли какие-то недостатки новых препаратов

Уже после того, как лекарственный препарат зарегистрирован, может быть проведена IV фаза клинических испытаний. Иногда в качестве синонима употребляют словосочетание «пострегистрационные исследования», но это не одно и то же. Например, если лекарственный препарат был одобрен в ускоренном порядке (после I–II фаз КИ), то производитель обязуется провести дополнительные пострегистрационные исследования, но это будет не IV, а III фаза. Если же уже зарегистрированный препарат планируется применять по новым показаниям, то нужно провести дополнительные исследования, но и это не будет IV фаза: снова проводятся фазы I–III.

Вообще, если оперировать фазами, то нередко возникает путаница, поэтому современные эксперты всё чаще говорят, что в первую очередь следует говорить о целях исследований. Так, в руководстве ICH «» () E8(R1) новой редакции — 2021 года — фазы клинических исследований исчезли, и теперь они классифицируются в зависимости от целей (табл. 3).

Таблица 3. Возможные цели исследований, согласноE8(R1). По ICH

Типы исследований	Цели исследований
Фармакология	— Оценка переносимости и безопасности. — Оценка фармакокинетики и фармакодинамики. — Изучение метаболизма ЛС и лекарственных взаимодействий. — Оценка активности и иммуногенности. — Оценка почечной и печеночной переносимости. — Оценка кардиотоксичности.
Исследовательские	— Исследование применения лекарства по предполагаемому показанию. — Исследование связи доза—реакция / экспозиция (уровень лекарства в крови) — реакция. — Формирование основы для подтверждения дизайна исследования: например, целевая популяция, клинические конечные точки, сообщения пациентов о результате, факторы, влияющие на эффекты лечения.
Подтверждающие	— Выявление или подтверждение эффективности лекарства. — Оценка профиля безопасности в более крупных, более репрезентативных популяциях пациентов. — Исследование связи доза—реакция / экспозиция—реакция. — Формирование основы для оценки соотношения рисков и пользы лекарства перед лицензированием. — Подтверждение эффективности и оценка профиля безопасности в определенных группах пациентов, например, среди детей, пожилых.
Пострегистрационные	— Более подробная оценка соотношения пользы и рисков лекарства в целом или в определенных популяциях пациентов. — Выявление менее распространенных нежелательных реакций, чем обнаруженные во время предрегистрационных исследований. — Уточнение рекомендаций по дозировке.

Как новые препараты могут повлиять на лечение определенных заболеваний

Лекарственные препараты могут оказывать отрицательное действие на костную ткань различным образом. Чаще это происходит вследствие прямого угнетения костеобразования (типичный пример – глюкокортикостероиды) или усиления костной резорбции, что приводит к снижению минеральной костной плотности (МПК) и развитию остеопороза с учащением переломов. Но возможно и опосредованное воздействие, обусловленное нарушениями метаболизма различных компонентов костной ткани (кальция, фосфора) или их регуляторов (витамина D, эстрогенов, паратгормона и др.) с возникновением различных вариантов костной патологии (остеопороз, остеомаляция, остеодистрофия).

Препараты, оказывающие прямое отрицательное действие на костную ткань. Самыми известными лекарственными препаратами, вызывающими снижение массы костной ткани и повышающими риск переломов, являются глюкокортикостероиды. Проблема стероидного остеопороза и способы ее решения подробно описаны в специальной литературе, поэтому в статье этот вопрос не рассматривается.

Кроме того, возможность развития остеопороза предполагается или твердо установлена при лечении ингибиторами протонной помпы, селективными ингибитора серотонина и препаратами, угнетающие синтез эстрогенов.

Ингибиторы протонной помпы. Повышение частоты переломов шейки бедренной кости, позвоночника и костей предплечья было отмечено в нескольких эпидемиологических исследованиях этих препаратов. Риск переломов увеличивался у престарелых пациентов в случае применения более высоких доз препаратов в течение более длительного времени . Однако в одном исследовании у пациентов, у которых отсутствовали основные факторы риска остеопороза, связь между применением ингибиторов протонной помпы и переломами выявить не удалось . В настоящее время доказательная база в отношении отрицательного действия этих противоязвенных средств на костную ткань признается недостаточной. Также противоречивы данные об ухудшении всасывания кальция вследствие снижения продукции желудочного сока – предполагаемом механизме отрицательного действия на кость ингибиторов протонной помпы. Поэтому каких-либо специальных ограничений в официальных инструкциях по применению омепразола или других ингибиторов желудочной секреции не содержится, но в разделе о мерах предосторожности указывается, что необходимо мониторирование МПК с помощью остеоденситометрии у пациентов, получающих большие дозы препаратов или длительную терапию (≥1 года). В тех случаях, когда у пациента имеются дополнительные факторы риска остеопороза, следует использовать минимальные эффективные дозы ингибиторов протонной помпы, сокращать длительность терапии, одновременно применять кальций и витамин D и придерживаться других известных рекомендаций в отношении снижения риска переломов. Предпочти тельно применение кальция цитрата (а не карбоната, как обычно), для всасывания которого не требуется кислое микроокружение . У пациентов с множественными факторами риска остеопороза целесообразно рассмотреть вопрос о замене блокаторов протонной помпы другими противоязвенными средствами, не оказывающими отрицательного влияния на костную ткань (например, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов).

Как эксперты оценивают безопасность новых препаратов

Нельзя сводить понимание клинического испытания на группе людей к последовательности: придумали новый лекарственный препарат – дали его больным – исследуют то, что получилось в результате. Так этот процесс не работает. А опирается он на следующие важные моменты:

1. Клинические исследования проводят на протяжении определенного количества времени, период проведения КИ может длиться несколько лет.

Проведение КИ — это комплексный процесс. Существуют разные фазы его проведения. Сначала перспективное соединение, которое со временем стало бы лекарством, проверяют на безопасность для человеческого организма в ходе доклинических исследований. Исследования проводят на живых клетках, а также с использованием сложных компьютерных технологий. Затем определяют степень безопасности лекарства на основе лабораторных тестов и на животных перед тестированием на людях. И когда проведенные исследования подтверждаются убедительными данными о том, что у препарата отсутствуют серьезные отрицательные эффекты, разработчики препарата получают разрешение на проведение клинического испытания на людях.

1. Клинические исследования проводят в соответствии со строго определенными требованиями (протоколами), в которых регламентируется порядок их проведения.

Помимо локальной законодательной базы, клинические испытания должны проводиться в соответствии с международными нормами Надлежащей Клинической Практики (Good Clinical Practice, GxP), согласно которым в протоколе обязательно должна отражаться основная цель исследования, например изучение действия нового препарата, сравнение его с результатами применения плацебо или с препаратом сравнения. Кроме того, протоколом определяется гипотеза, выборка популяции пациентов (субъектов исследования), которые могут участвовать в испытаниях, также как и регулярность забора анализов, география, длительность исследования, и методы для оценки конечных точек исследования, дозировки, процедуры и т. д.

1. Субъекты исследования могут быть включены в испытание только после того, как будет подписано информированное согласие на добровольное участие.

В информированном согласии доступным для пациента языком описываются сведения о том, какова цель исследования, что будет происходить в ходе него, с какими рисками для человека связано принятие нового лекарственного препарата, какие обследования будут выполняться в ходе КИ. Также ИС содержит положение о добровольности участия в КИ, когда субъект исследования может отказаться от участия в КИ в любое время.

Чтобы обеспечить необходимое качество проведения исследований, КИ должны проводиться только специалистами, имеющими определенную квалификацию.

Какие факторы были приняты во внимание при оценке новых препаратов

– Не секрет, что в продвижении любого товара, в том числе и лекарственных препаратов, огромную роль играют маркетинговые стратегии. Если новый препарат преподносится как панацея, то в это начинают верить и пациенты, и врачи, и провизоры. Всегда ли эти ожидания оправдываются на практике?

– Международная фармацевтическая и медицинская общественность призывает к осторожности при назначении новых препаратов в связи с недостаточностью доказательной базы (часто отсутствуют клинические испытания) и достоверных статистических данных. В качестве примера можно привести деносумаб – микробиологический препарат на основе человеческих моноклональных антител IgG2, предназначенный для лечения остеопороза. Одно время его очень широко продвигали, он даже претендовал на статус «золотого стандарта», однако впоследствии было признано, что для данного препарата слишком мало доказательств по побочным эффектам.

К препаратам с нестрогой доказательностью и недостоверной статистикой относятся цитотоксический препарат растительного происхождения из группы таксанов – доцетаксел, а также абатацепт, предлагаемый для лечения ревматоидного артрита, бендамустин (Treakisym®, Ribomustine®) для лечения саркомы и хронической лимфоцитарной лейкемии.

– Для каких видов препаратов осторожность в назначении особенно важна?

– Любое новое лекарство требует взвешенного подхода, особого внимания заслуживают препараты, получаемые с помощью биотехнологических и микробиологических методов. Кстати, популярная сегодня наномедицина тоже нуждается в повышенном внимании в плане изучения побочных эффектов.

Как новые препараты могут повлиять на медицинскую практику

Одним из основных преимуществ исследований в клинической фармакологии является возможность создания обзоров, которые позволяют систематизировать и анализировать результаты множества исследований в данной области. Это позволяет исследователям и медицинским работникам быть в курсе последних новостей, тенденций и достижений в фармакологическом лечении различных заболеваний.

Обзоры по клинической фармакологии позволяют поделиться опытом и знаниями с другими специалистами в этой области. Они становятся средством обмена информацией и помогают создать более качественные и эффективные методы лечения. Обзоры также могут служить основой для проведения дальнейших исследований и разработки новых лекарственных препаратов.

Кроме того, исследования в клинической фармакологии обладают практической значимостью. Результаты их проведения могут быть использованы для принятия решений в медицинской практике, защиты здоровья и жизни пациентов. Исследования позволяют выявить преимущества и недостатки лекарственных препаратов, их взаимодействие с другими лекарствами и оценить их эффективность и безопасность в реальных условиях применения.

В итоге, исследования в клинической фармакологии являются неотъемлемой частью медицинской практики и играют ключевую роль в современной медицине. Они позволяют улучшить качество лечения, оптимизировать дозировки лекарственных препаратов, снизить риск побочных эффектов и улучшить результаты терапии.

Какие изменения могут произойти в результате внедрения новых препаратов

На доклиническом этапе ученые синтезируют формулу вещества, которое, по их мнению, должно теоретически действовать на определенное заболевание. Подобрать эффективное лекарство для лечения конкретной болезни — это как подобрать ключ к замку. Оно должно идеально влиять на течение различных биохимических реакций и изменять их в нужном направлении. Однако сама по себе формула — это еще не лекарство, ведь ученым не известно, сколько именно вещества должно попасть в организм человека, чтобы эффект был правильным.

Поэтому на доклиническом этапе новое вещество апробируют на различных животных. Возможно, кому-то это покажется жестоким и бесчеловечным. И, тем не менее, все новые лекарства проходят этот этап, так как сразу приступать к исследованию на людях — еще менее гуманно. Если поставить на одну чашу весов жизнь нескольких мышей, а на другую — миллионы спасенных жизней, то вторая однозначно перевесит.

На первом этапе изучают, сколько животных осталось в живых после однократного введения лекарства. Далее выжившим животным продолжают вводить препарат в течение 1 года и отслеживают состояние их внутренних органов, различные показатели крови, мочи. Помимо этого отмечают, какие новые заболевания возникли у них на фоне введения этого лекарства: новообразования, нарушения работы печени или почек, давали ли они потомство с врожденными пороками развития, возникала ли зависимость от исследуемого препарата.

Таким образом, на доклиническом этапе выясняют, можно ли вообще использовать это лекарство у людей, и каким могут быть последствия для их здоровья на фоне такого лечения. Однако животные и люди имеют множество различий, не позволяющих полностью переносить результаты исследования препарата, полученные на животных, на человека. Поэтому для того, чтобы препарат можно было назначать представителям нашего вида, необходимы клинические исследования. Именно они показывают, какие лекарства можно использовать для лечения различных заболеваний, а какие  - нет.

Как эксперты оценивают стоимость новых препаратов

До недавнего времени методы лечения СМА сводились к поддерживающей терапии. Больным рекомендовали специальное питание, витамины, умеренные физические нагрузки, при необходимости — хирургическое вмешательство, искусственная вентиляция легких. К сожалению, до сих пор значительная часть СМА-пациентов получает лишь такое лечение.

С 2016 года сначала в США, а затем и в Европе для лечения спинально-мышечной атрофии стали применять препарат « Спинраза » ( нусинерсен ). Он позволяет существенно увеличить продукцию полноценного SMN-белка, что ведет к сглаживанию симптомов заболевания. Терапия тем эффективнее, чем меньше возраст пациента.

Стоимость препарата составляет несколько сот тысяч долларов в год, поэтому его закупка осуществляется не за счет пациента. Одна за другой страны разных континентов одобрили препарат и стали применять для спасения жизней своих сограждан. В некоторых государствах этот процесс сильно затянулся из-за бюрократических проволочек и нехватки финансирования.

В РФ « Спинразу » Минздрав одобрил в начале 2019. В свою очередь компания «Биоген», производитель « Спинразы », в апреле 2019 г. объявила об открытии в России «Программы расширенного доступа» для лечения СМА нусинерсеном. Благодаря этой программе доступ к препарату получили 40 детей из России, страдающих СМА I типа.

В августе « Спинраза » была включена в Государственный реестр лекарственных средств РФ. Однако охват больных все еще слишком мал. В Российской Федерации зарегистрировано около 800 СМА-пациентов, и далеко не все они получают инъекции « Спинразы ».

Какие последствия могут иметь новые препараты для пациентов

Медицинская наука не стоит на месте. Фармацевтические фирмы постоянно производят все новые и новые лекарства. Целью изобретения современных средств является то, что они должны максимально влиять на определенное заболевание или орган, при этом число побочных эффектов должно быть минимальным.

Очень часто выделяют несколько поколений препаратов из одной лекарственной группы. Например, всем известные антигистаминные или противоаллергические средства первого поколения — это супрастин, тавегил и димедрол. Они оказывают отличный эффект по купированию симптомов аллергии, однако из-за низкой селективности (избирательности) они параллельно влияют на нервную систему, сосуды, сердце и другие органы.

Многим знакомо чувство усталости, сонливости и головокружения после одной таблетки супрастина. Это довольно распространенные побочные эффекты для данного препарата и возникают они по причине его неизбирательности. Их можно объяснить седативным (успокоительным) влиянием на нервную систему и угнетающим действием на сердце и сосуды, которое вызывает падение давления и пульса. Однако у некоторых людей он наоборот вызывает возбуждение, повышение давления и частоты сердечных сокращений. Есть даже счастливчики, которые вообще не отмечают побочных эффектов от этих препаратов, так как проявление побочных реакций очень индивидуально.

Современные противоаллергические препараты 2-го и 3-го поколений влияют преимущественно на гистаминовые рецепторы. Побочные эффекты у них возникают значительно реже и выражены не так сильно. К ним относятся лоратадин, дезлоратадин, цетиризин и др. Эти препараты гораздо удобнее в том случае, когда человек страдает сезонной или поливалентной аллергией и вынужден принимать их ежедневно, а не эпизодически. В таком случае он может полноценно работать, водить автомобиль и заниматься с детьми.

Аналогичная ситуация обстоит со многими лекарствами: гипотензивными, бронхолитиками, психоактивными препаратами. Современные представители этих групп оказывают свой основной фармакологический эффект максимально точно – селективно, а побочное системное действие у них значительно снижено. Однако надо сказать, что абсолютной селективности, к сожалению, не существует. Любой препарат, применяемый в таблетках или уколах хоть и в минимальной мере, но оказывает свои побочные действия на весь организм, в том числе и на сердце. Вся информация о возможных осложнениях есть в инструкции по медицинскому применению лекарств.