Эффективность противовирусных препаратов в борьбе с коронавирусом: факты и мифы

Эффективность противовирусных препаратов в борьбе с коронавирусом: факты и мифы

Бактерии – самодостаточные живые организмы. Для того, чтобы существовать, им не нужен другой живой организм в качестве хозяина. Бактерии могут жить и процветать во внешней среде, и мы моем руки, в первую очередь, чтобы избавиться именно от них.

Вирусы устроены совершенно иначе, причем ученые до сих пор спорят о том, представляют ли они собой форму жизни.

Для того, чтобы размножаться, им необходимы живые клетки хозяина. Во внешней среде вирус достаточно быстро гибнет, хотя если новый хозяин «подберет» его с небольшим временным зазором, патоген может воспрянуть духом, проникнуть в клетку и привести к заболеванию. Поэтому гигиена рук, а также рабочих и бытовых поверхностей имеет большое значение и во время вирусных эпидемий.

Попав внутрь клетки, вирус разрушает ее биологические механизмы и начинает размножаться. При острых инфекциях он размножается быстро, а потому симптомы гриппа или ковида появляются через несколько дней после заражения.

Но есть и хронические вирусные инфекции. Это гепатиты, ВИЧ, папилломавирус, герпес. В этих случаях вирус в течение некоторого времени «спит», то есть находится в латентном состоянии. Он медленно размножается, накапливая собственные копии, после чего клетки хозяина «взрываются», вирусные частицы инфицируют новые клетки, начиная цикл заново.

Противовирусный препарат, который разрывает этот цикл, можно было бы считать фармакологическим успехом, однако тут есть проблема: такое лекарство может навредить не только вирусу, но и клеткам хозяина.

Иными словами, убить вирус нетрудно, но этого недостаточно. Не «стрелять» при этом «по своим» – вот настоящий вызов.

Связанные вопросы и ответы:

Какие противовирусные препараты сейчас активно используются для лечения COVID-19

Механизм действия данных препаратов основан на угнетении синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты путем ингибирования ферментов циклооксигеназы 1 и 2.

Причем первая изоформа циклооксигеназы 1 присутствует в большинстве наших клеток, в то же время циклооксигеназа 2 активируется при воспалительных реакциях. Уже давно известно, что данные препараты снижают воспалительную реакцию, понижают температуру и обладают обезболивающим эффектом, что объясняет выбор данной группы препаратов при лечении COVID-19, сопровождающейся болью, лихорадкой и воспалением .

Ибупровен подвергался критике французскими властями и это привело к тому, что снизилось использование ибупрофена до 80% во Франции . Однако Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения в Великобритании отменило свою первоначальную рекомендацию избегать нестероидных противовоспалительных препаратов, заключив: «В настоящее время нет доказательств того, что острое использование НПВП вызывает повышенный риск развития COVID. -19 или развития более тяжелой болезни COVID-19». Предположение, что ибупрофен может активировать ACE-2, тем самым увеличивая проникновение COVID-19 в клетки, было предоставлено в одном из исследовании на крыс с диабетом . Однако не было проведено на тот момент времени опытов на людях. В настоящее время данное предположение уже было отвергнуто и доказано, что ибупрофен никак не влияет экспрессию ACE-2 . Было проведено исследование пациентов с положительным ПЦР тестом на COVID-19 в штате Массачусете. С положительным результатом было 2271 пациентов, из них 707 были госпитализированы, 213 получали искусственную вентиляцию легких. Воздействие ибупрофена было связано с низким риском госпитализации и риском использования искусственной вентиляции легких . Тем не менее, ибупрофен является ингибитором и ЦОГ-1, что приводит к побочным эффектам со стороны сердца, почек и желудочно-кишечного тракта.

Каковы основные механизмы действия противовирусных препаратов против коронавируса

На осенне-зимний период часто приходятся вспышки гриппа и ОРВИ. Человек может подхватить вирус в общественных местах и через загрязненные поверхности. Мы обсудили различные противовирусные средства для лечения острых респираторных инфекций

Чем лечиться, если подхватил вирус? Фото: Shutterstock

Многие люди склонны недооценивать всю серьезность вирусов: продолжают ходить на работу, ездить на общественном транспорте и не заморачиваются с лечением, делая тем самым хуже себе и подвергая риску заражения других. Лечение ОРВИ нужно начинать с первого дня заболевания, иначе можно заработать осложнения.

Взрослый человек, в среднем, болеет простудой 2-3 раза в год – чаще всего осенью, зимой и ранней весной. Классические признаки ОРВИ: чихание, слезотечение, головная боль, заложенность носа, выделения из носа (насморк), боли в горле и пазухах носа, повышенная температура, озноб, боли в суставах и мышцах.

Список топ-10 противовирусных препаратов по версии КП

При ОРВИ в организм вторгаются вирусы, поэтому для лечения могут назначить противовирусные препараты. Все средства, которые могут помочь при вирусных инфекциях, делятся на 3 группы:

• интерфероны;
• синтетические средства;
• препараты растительного происхождения.

Важно: любые лекарственные препараты обладают побочными эффектами и противопоказаниями. Наш материал является обзорным и не служит руководством к действию. Перед покупкой препаратов обязательно посоветуйтесь с врачом.

Римантадин

Препарат с одноименным действующим веществом активен в отношении различных штаммов вируса гриппа А. Он помогает снижать распространение вируса в организме. После приема препарат долго циркулирует в организме, что позволяет применять его в профилактических целях после контакта с заболевшими.

Противопоказания : повышенная чувствительность к римантадину, острые заболевания печени и почек, тиреотоксикоз, беременность, лактация, детский возраст (в зависимости от применяемой лекарственной формы).

Продолжить далее

Кагоцел

Показаниями к применению Кагоцел являются профилактика и лечение гриппа и других ОРВИ, а также герпеса. Препарат с одноименным действующим веществом в составе повышает выработку интерферонов, которые выделяются клетками организма в ответ на вторжение вируса.

Противопоказания : беременность и лактация, возраст до 3 лет, повышенная чувствительность к компонентам препарата, дефицит лактазы и непереносимость лактозы.

Продолжить далее

Арбидол  

Противовирусный препарат Арбидол выпускается в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Действующим веществом является умифеновир, который вызывает гибель вирусов гриппа и ОРВИ. Также средство применяется в комплексной терапии ротовируса, хронического бронхита, пневмонии и герпеса.

Арбидол стимулирует выработку интерферонов и способствует повышению иммунитета.

Противопоказания : повышенная чувствительность к умифеновиру или любому компоненту препарата, детский возраст до 6 лет, 1 триместр беременности, период грудного вскармливания.

Продолжить далее

Арпефлю

Противовирусное средство, действующим веществом которого является умифеновир, оказывает иммуномодулирующее и противогриппозное действие, способствует подавлению вирусов гриппа А и В. Арпефлю помогает стимулировать иммунную защиту и снижать риск осложнений, если человек все-таки заболел.

Препарат показан для профилактики и лечения гриппа и ОРВИ. Может использоваться в послеоперационном периоде – для профилактики инфекционных осложнений.

Противопоказания : детский возраст до 3 лет, непереносимость галактозы, дефицит лактазы, повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Продолжить далее

Циклоферон

Препарат выпускается в форме таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой желтого цвета. Действующим веществом Циклоферон является меглюмина акридонацетат, который обладает противовирусной, иммуномодулирующей, противовоспалительной активностью.

Циклоферон активен в отношении вирусов герпеса, гриппа и других возбудителей острых респираторных заболеваний. Препарат способствует снижению вирусной нагрузки на организм на ранних сроках инфекционного процесса и может использоваться для его лечения и профилактики.

Противопоказания : цирроз печени в стадии декомпенсации, детский возраст до 4 лет, беременность, лактация, индивидуальная непереносимость компонентов препарата.

Какие препараты считаются наиболее эффективными и безопасными для лечения коронавируса

Эффективное лекарство от коронавируса в Китае в настоящее время не найдено. Тогда, чем лечить коронавирус у людей? Для нынешнего коронавируса согласно рекомендации Национальной комиссии по здравоохранению Китая рекомендуется следующая противовирусная терапия:

• интерферон альфа и комбинация лопинавир + ритонавир (препарат Алувиа (Аluvia), Калетра );
• Рибавирин с интерфероном альфа-2b ;
• Рибавирин и лопинавир + ритонавир ;
• лопинавир + ритонавир , хлорохин , Арбидол .

Ингибиторы протеаз лопинавир + ритонавир обладают активностью против коронавируса in vitro. При тяжелой атипичной пневмонии , вызванной вирусом SARS, эта комбинация снижала риск респираторного дистресс-синдрома и смерти. Ритонавир (препарат Норвир (Norvir)) один из сложных ингибиторов и разрабатывался для лечения ВИЧ-инфекции. Его собственная противовирусная активность используется редко, однако он в низких дозах применяется в качестве усилителя других ингибиторов протеазы.

Рибавирин (Ribavirin) — противовирусный препарат широкого спектра, успешно применялся для лечения инфекции MERS-CoV в 2014 году. Выпускается в разных формах: капсулы для приема внутрь Веро-Рибавирин , раствор для внутривенного введения Виразол , порошок для приготовления раствора для ингаляций. Если отсутствует дыхательная недостаточность и ларингоспазм — используют раствор Рибавирина для ингаляций. В экспериментах на животных эффективна комбинация Рибавирина внутрь и интерферона-α2b подкожно. Рибавирин — аналог нуклеозидов, который встраиваясь вместо белков аденозина или гуанозина , стимулирует мутации РНК вирусов. Рибавирин использовали в лечении инфекции, вызванной SARS CoV в комбинации с кортикостероидами, но результаты не были эффективными. Позднее он применялся в комбинации с альфа-интерфероном при лечении инфекции MERS CoV — отмечалось снижение смертности в первые 2 недели, но предварительные результаты не подтвердились при наблюдении в течение 28 дней.

Арбидол известен под названиями Арпефлю (Аrpeflu) и Афлюдол (Аfludol). В его инструкции указывается, что действующее вещество препарата подавляет in vitro коронавирус, вызывающий тяжелый респираторный синдром. Минздрав России во временных рекомендациях по лечению инфекции COVID-19 в разделе медикаментозной профилактики указывает на препараты, оказывающие неспецифическое противовирусное действие, среди которых — Арбидол (активное вещество — умифеновир ). Данный препарат разработан еще в СССР и рекомендовался как средство профилактики и лечения гриппа. Но достоверных данных об эффективности при гриппе не существует. Окончательные результаты клинического исследования, которое закончилось в 2015 году не опубликованы.

Среди препаратов, которые сейчас находятся на стадии исследований назвали препараты — умифеновир (umifenovir), фавипиравир и ремдесивир (remdesivir). Необходимо время, чтобы установить помогают ли противовирусные препараты при данной инфекции. Есть ли перспективы в решении этого вопроса?

В настоящий момент в Китае проводится тестирование ремдесивира на людях. Лабораторные исследования и тестирования на животных дали положительные результаты. Ремдесивир — это нуклеозидный аналог и пролекарство, которое ингибирует полимеразу вируса, поэтому прекращается рост цепи, останавливается синтез РНК и репликация вируса. Это средство в исследованиях на животных показало превосходство над комбинацией лопинавир + ритонавир + интерферон бета , применявшейся для лечения в Китае. Если это подтвердится в испытаниях на людях, ремдесивир (или GS-5734) будет самое эффективное средство. Преимуществом его является то, что препарат эффективен в отношении мутировавших вирусов, но в более высокой дозе. Аналогом его, но с другим механизмом действия, является галидесивир (galidesivir). Он ингибирует РНК-репликазу, вызывая прекращение роста цепи. Эффективен в отношении двадцати РНК-вирусов, в том числе и коронавирусов.

Китайская компания производит препарат Фавилавир (Favilavir) с действующим веществом фавипиравир . Фавилавир еще известен как Авиган (Аvigan), разработанный в 2014 году японской компанией, который был эффективен в борьбе с Эболой . В настоящий момент китайские ученые закончили клинические испытания своего препарата и сделали заключение, что он действует на симптом лихорадки, сокращая его длительность и улучшает состояние лёгких. Тесты проводились в Ухане, однако были не масштабными — в них участвовали 320 больных.

В России на основе фавипиравира были разработаны, успешно прошли клинические испытания и широко применяются в стационарах для лечения препараты Авифавир (АО «ИИХР», Химки), Коронавир (Р-Фарм АО) и Арепливир  (« Биохимик », Саранск).

Существуют ли противовирусные препараты, способные предотвратить заражение коронавирусом

3. КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

Инкубационный период COVID-19 до начала распространения варианта Омикрон составлял от 2 до 14 суток, в среднем 5-7 суток. Новая коронавирусная инфекция COVID-19, вызванная вариантом Омикрон, характеризуется более коротким инкубационным периодом (2-7 суток, в среднем 3-4- суток).

Для COVID-19 характерно наличие клинических симптомов ОРВИ:

Повышение t тела;

Кашель (сухой или с небольшим количеством мокроты) в 80% случаев;

Одышка;

Утомляемость;

Ощущение заложенности в грудной клетке.

Также могут отмечаться боль в горле, насморк, снижение обоняния и вкуса, признаки конъюнктивита.

Наиболее тяжелая одышка развивается к 6-8-му дню от момента заболевания. Также установлено, что среди первых симптомов могут быть миалгия, спутанность сознания, головные боли, кровохарканье, диарея (3%), тошнота, рвота, сердцебиение. Данные симптомы в начале болезни могут наблюдаться и при отсутствии повышения температуры тела.

Клинические варианты и проявления COVID-19:

ОРВИ (поражение только верхних отделов дыхательных путей);

Пневмония без дыхательной недостаточности;

ОРДС (пневмония с ОДН);

Сепсис, септический (инфекционно-токсический) шок;

ДВС-синдром, тромбозы и тромбоэмболии.

Классификация COVID-19 по степени тяжести

Легкое течение

Т тела

Отсутствие критериев среднетяжелого и тяжелого течения.

Среднетяжелое течение

Т тела > 38 °C;

ЧДД > 22/мин

Одышка при физических нагрузках;

Изменения при КТ (рентгенографии), типичные для вирусного поражения;

SpO2

СРБ сыворотки крови >10 мг/л.

Тяжелое течение

ЧДД > 30/мин;

SpO2 ≤ 93% ;

PaO2 /FiO2 ≤ 300 мм рт.ст.;

Снижение уровня сознания, ажитация;

Нестабильная гемодинамика (систолическое АД менее 90 мм рт.ст. или диастолическое АД менее 60 мм рт.ст., диурез менее 20 мл/час);

Изменения в легких при КТ (рентгенографии), типичные для вирусного поражения;

Лактат артериальной крови > 2 ммоль/л;

qSOFA > 2 балла.

Крайне тяжелое течение

Стойкая фебрильная лихорадка;

ОРДС;

ОДН с необходимостью респираторной поддержки (инвазивная вентиляции легких);

Септический шок;

Полиорганная недостаточность;

Изменения в легких при КТ (рентгенографии), типичные для вирусного поражения критической степени или картина ОРДС.

В среднем у 50% инфицированных заболевание протекает бессимптомно. У 80% пациентов с наличием клинических симптомов заболевание протекает в легкой форме ОРВИ.

Кожные сыпи при COVID-19

Многообразие наблюдаемых дерматозов и кожных сыпей у больных COVID-19 можно разделить на семь групп в зависимости от их этиологии и механизмов развития:

1 группа - Ангииты кожи.

Какие препараты находятся на стадии клинических исследований для лечения COVID-19

— Какова роль этиотропной терапии в лечении коронавирусной инфекции?

— Я уже начала говорить, что причина здесь в проникновении вируса внутрь клеток человека и его размножении. И очень ценно, когда мы имеем возможность блокировать размножение вируса, тем самым останавливая инфекционный процесс.

И здесь два пути: или напрямую вмешаться в цепочку внутриклеточного размножения вируса, или активировать иммунную систему против тех клеток, в которых вирус размножается. Конечно же, приоритетнее дать человеку лекарство, способное заблокировать тот внутриклеточный фермент, который нужен вирусу, но не используется здоровой клеткой. Это обеспечивает избирательность действия препарата, его таргетность и этиотропность, то есть позволяет «адресно» воздействовать на возбудителя новой коронавирусной инфекции.

При этом препаратами выбора, если мы говорим об этиотропной терапии, являются те, у которых максимально изучен механизм действия, доказаны эффективность и безопасность.

— Почему количество пациентов с COVID-19, госпитализированных в стационар, не уменьшается?

— Вакцинация, к сожалению, не охватила необходимый процент людей, который может дать «эпидемическую прослойку», как это случилось во многих странах. Поэтому на фоне мутации вируса увеличивается количество заболевших. Если бы с самого начала, при первых симптомах, больше людей всё-таки использовали этиотропную противовирусную терапию с известным механизмом действия, блокирующую вирусную РНК-зависимую полимеразу, то случаев тяжёлого течения было бы меньше.

У нас есть собственные готовые к публикации данные. Мы сравнивали две группы: пациентов, которые в первые 5 дней начинали принимать препарат, и тех, которые под воздействием СМИ, интернета и прочих источников отказывались от любой противовирусной терапии.

Мы сопоставили госпитализацию у этих пациентов. В первой группе — снижение на 43%. Потому я могу поспорить с теми, кто говорит, что противовирусное лечение не работает. И поспорить не по принципу «это мой личный опыт», а на основании статистических данных.

Да, это было не двойное плацебо-контролируемое исследование, однако все пациенты имели равный доступ к этиотропным препаратам, но представители второй группы от их приёма отказались. Поэтому предметно могу заявить: одним из факторов, которые влияют на повышение процента госпитализации, является отказ пациента от раннего приёма этиотропных противовирусных препаратов.

Какие факторы влияют на эффективность противовирусных препаратов при лечении коронавируса

Всего известно около 40 видов коронавирусов (как патогенных, так и непатогенных для человека). Большинство патогенных форм коронавируса постоянно курсируют среди людей по всему миру и вызывают нетяжёлые ОРВИ — фарингит, трахеит, бронхит и др. Они возникают в зимне-весенний период из-за ослабления защитных сил организма и обострения хронической ЛОР-патологии.

Впервые коронавирусы были обнаружены в 1965 году учёными Д. Тиреллом и М. Бино у пациента с ОРВИ. До 2002 года считалось, что коронавирусы могут вызвать у людей только нетяжёлые респираторные инфекции. Однако с этого времени в мире накопился опыт изучения тяжёлых острых респираторных синдромов, причиной которых стали коронавирусы. Ими были спровоцированы такие заболевания, как:

• атипичная пневмония (вызвана штаммом SARS-CoV);
• ближневосточный респираторный синдром — ОРЗ, плавно переходящее в тяжёлую вирусную пневмонию с дыхательной и иногда почечной недостаточностью (вызван штаммом MERS-CoV);
• потенциально тяжёлое ОРЗ COVID-19 (вызвано штаммом SARS-CoV-2).

Коронавирус SARS-CoV-2 возник недавно : первые сообщения о болезни появились 8 декабря 2019 года. Предположительно данный штамм является рекомбинантом, т. е. вирусом, в котором генетический материал частично дополнен чужеродным геномом коронавируса летучей мыши и неизвестного коронавируса (возможно, змеи или панголина). Местом рождения вируса и появления заболевания является город Ухань, расположенный в провинция Хубэй Китайской Народной Республики. Первичный источник инфекции неизвестен. Предположительно заражение могло произойти на рынке морепродуктов и экзотической пищи (летучие мыши, змеи).

Могут ли противовирусные препараты вызвать побочные эффекты при лечении COVID-19

Главная идея дизайна молекул против коронавируса заключается в том, что времени на создание принципиально нового лекарства попросту нет. Даже если кандидата найти очень быстро, что далеко не факт, доклинические и клинические испытания продлятся годы.

К счастью, смертность от COVID-19, по сравнению с SARS и MERS, весьма невелика, но это накладывает существенные требования к безопасности потенциального лекарства. Риск от применения лекарства должен быть существенно ниже, чем от самой болезни. А значит, лекарство должно быть безопасным. Это сильно осложняет поиск: есть вероятность, что на этапе клинических испытаний будет выявлен слишком большой риск от лекарства, несоизмеримый с опасностью болезни.

Отсюда возникла идея — не надо разрабатывать новые лекарства! Нужно использовать старые, т.е. найти такие соединения, доклинические испытания которых проведены, безопасность доказана, и остается только проверить активность против SARS-CoV-2. Это называется перепрофилированием лекарств. В связи с этим можно выделить три стратегии разработки лекарства.

1. Перепрофилирование других противовирусных препаратов. Как мы уже писали, можно попытаться использовать против SARS-CoV-2 препараты с широким противовирусным потенциалом, которые показали эффективность против РНК-вирусов (например, ВИЧ). Это самый быстрый и надежный способ, с высоким шансом на успех, правда эффективность может быть не очень велика, поскольку препарат не «настраивался» специально против коронавируса. Итак, можно попытаться использовать ингибиторы протеазы M^proили РНК-полимеразы вируса, и именно по этому пути в настоящее время идут клинические испытания. Кроме того, этот подход не расширяет инструментария против вирусов. Он позволяет добиться тактической победы, но в долгосрочной перспективе — не самый лучший. А мы уже убедились, что новых коронавирусов нужно ждать постоянно. Да и не они одни образуют проблему «новых патогенов» — ранее не знакомых нам возбудителей с высоким эпидемическим потенциалом.
2. Перепрофилирование других лекарств, не показавших активность против вирусов. Лекарства хороши тем, что их безопасность доказана или, как минимум, измерена. Если имеются сведения, что какое-либо лекарство может иметь активность против коронавируса, можно пропустить стадию изучения его безопасности (пожалуй, самая долгая и дорогая часть доклинических испытаний и первая стадия клинических). Необходимо только изучить его эффективность. Шанс на успех в этом случае меньше. К примеру, не раз было показано, что противомалярийный препарат хлорохин эффективен против вирусов in vitro . Сейчас проводятся клинические испытания против COVID-19, но этот препарат уже не раз проваливался в испытаниях на людях .
3. Можно искать лекарства против коронавируса в существующих базах данных химических соединений или в базах данных виртуальных соединений. Можно пытаться придумать структуру, эффективную против коронавируса на основе структуры биологической мишени (какой-нибудь макромолекулы коронавируса, которую надо заблокировать), или использовать методы искусственного интеллекта, способные генерировать структуры молекул, потенциально обладающих нужными свойствами. В любом случае эти молекулы будут новыми, с неизвестной фармакокинетикой и фармакодинамикой, которые нужно изучать и оптимизировать. С одной стороны, на исследования уйдут годы, но с другой — будет создан препарат с принципиально новым видом активности, «настроенной» против коронавируса. В будущем от него может быть и другая польза. Так, препарат N3, который разрабатывался против коронавируса SARS-CoV 2003 г., пригодился при расшифровке структуры протеазы коронавируса 2019 г. Это лучший путь в долгосрочной перспективе, хотя он самый дорогой и долгий.