Ученые обнаружили эффективное лекарство от коронавируса: что это за препарат

Ученые обнаружили эффективное лекарство от коронавируса: что это за препарат

Запатентованный препарат — совершенно новое противовирусное средство, которое блокирует геном SARS-CoV-2, сообщил «Известиям» директор Института иммунологии ФМБА, член-корреспондент РАН, главный разработчик лекарства и патентообладатель Муса Хаитов.

— Этот препарат, в основе которого химически синтезированные молекулы миРНК, блокирует непосредственно геном SARS-CoV-2. То естьон направлен на устранение причины возникновения заболевания, а не на его симптомы. В результате применения препарата подавляется развитие вируса в клетках при отсутствии побочных эффектов, которые наблюдаются у большинства тестируемых лекарств против COVID-19, — заявил Муса Хаитов.

За открытие РНК-интерференции была вручена Нобелевская премия в 2006 году. Механизм уже используют для создания лекарств, такие препараты существуют, но не от COVID-19.

В Институте иммунологии был разработан способ заставить SARS-CoV-2 реагировать на механизм, аналогичный тому, что служит внутри клеток человека для отключения внутренних процессов. Для этого были выбраны несколько нуклеотидных последовательностей, которые химически связываются с тремя генами вируса. В результате образуются двуцепочечные структуры, которые просто не работают. Таким образом блокируется геном SARS-CoV-2.

В культуре клеток препарат тормозил репликацию вируса почти в 10 тыс. раз. А на экспериментальной модели инфекции SARS-CoV-2 у сирийских хомячков препарат существенно подавлял репликацию вируса в легких, утверждают разработчики. Также при экспериментах на животных не наблюдалось токсических влияний средства, сообщила прессе руководитель ФМБА России Вероника Скворцова.

Связанные вопросы и ответы:

Какое лекарство было названо эффективным в борьбе с коронавирусом

Эффективное лекарство от коронавируса в Китае в настоящее время не найдено. Тогда, чем лечить коронавирус у людей? Для нынешнего коронавируса согласно рекомендации Национальной комиссии по здравоохранению Китая рекомендуется следующая противовирусная терапия:

• интерферон альфа и комбинация лопинавир + ритонавир (препарат Алувиа (Аluvia), Калетра );
• Рибавирин с интерфероном альфа-2b ;
• Рибавирин и лопинавир + ритонавир ;
• лопинавир + ритонавир , хлорохин , Арбидол .

Ингибиторы протеаз лопинавир + ритонавир обладают активностью против коронавируса in vitro. При тяжелой атипичной пневмонии , вызванной вирусом SARS, эта комбинация снижала риск респираторного дистресс-синдрома и смерти. Ритонавир (препарат Норвир (Norvir)) один из сложных ингибиторов и разрабатывался для лечения ВИЧ-инфекции. Его собственная противовирусная активность используется редко, однако он в низких дозах применяется в качестве усилителя других ингибиторов протеазы.

Рибавирин (Ribavirin) — противовирусный препарат широкого спектра, успешно применялся для лечения инфекции MERS-CoV в 2014 году. Выпускается в разных формах: капсулы для приема внутрь Веро-Рибавирин , раствор для внутривенного введения Виразол , порошок для приготовления раствора для ингаляций. Если отсутствует дыхательная недостаточность и ларингоспазм — используют раствор Рибавирина для ингаляций. В экспериментах на животных эффективна комбинация Рибавирина внутрь и интерферона-α2b подкожно. Рибавирин — аналог нуклеозидов, который встраиваясь вместо белков аденозина или гуанозина , стимулирует мутации РНК вирусов. Рибавирин использовали в лечении инфекции, вызванной SARS CoV в комбинации с кортикостероидами, но результаты не были эффективными. Позднее он применялся в комбинации с альфа-интерфероном при лечении инфекции MERS CoV — отмечалось снижение смертности в первые 2 недели, но предварительные результаты не подтвердились при наблюдении в течение 28 дней.

Арбидол известен под названиями Арпефлю (Аrpeflu) и Афлюдол (Аfludol). В его инструкции указывается, что действующее вещество препарата подавляет in vitro коронавирус, вызывающий тяжелый респираторный синдром. Минздрав России во временных рекомендациях по лечению инфекции COVID-19 в разделе медикаментозной профилактики указывает на препараты, оказывающие неспецифическое противовирусное действие, среди которых — Арбидол (активное вещество — умифеновир ). Данный препарат разработан еще в СССР и рекомендовался как средство профилактики и лечения гриппа. Но достоверных данных об эффективности при гриппе не существует. Окончательные результаты клинического исследования, которое закончилось в 2015 году не опубликованы.

Среди препаратов, которые сейчас находятся на стадии исследований назвали препараты — умифеновир (umifenovir), фавипиравир и ремдесивир (remdesivir). Необходимо время, чтобы установить помогают ли противовирусные препараты при данной инфекции. Есть ли перспективы в решении этого вопроса?

В настоящий момент в Китае проводится тестирование ремдесивира на людях. Лабораторные исследования и тестирования на животных дали положительные результаты. Ремдесивир — это нуклеозидный аналог и пролекарство, которое ингибирует полимеразу вируса, поэтому прекращается рост цепи, останавливается синтез РНК и репликация вируса. Это средство в исследованиях на животных показало превосходство над комбинацией лопинавир + ритонавир + интерферон бета , применявшейся для лечения в Китае. Если это подтвердится в испытаниях на людях, ремдесивир (или GS-5734) будет самое эффективное средство. Преимуществом его является то, что препарат эффективен в отношении мутировавших вирусов, но в более высокой дозе. Аналогом его, но с другим механизмом действия, является галидесивир (galidesivir). Он ингибирует РНК-репликазу, вызывая прекращение роста цепи. Эффективен в отношении двадцати РНК-вирусов, в том числе и коронавирусов.

Китайская компания производит препарат Фавилавир (Favilavir) с действующим веществом фавипиравир . Фавилавир еще известен как Авиган (Аvigan), разработанный в 2014 году японской компанией, который был эффективен в борьбе с Эболой . В настоящий момент китайские ученые закончили клинические испытания своего препарата и сделали заключение, что он действует на симптом лихорадки, сокращая его длительность и улучшает состояние лёгких. Тесты проводились в Ухане, однако были не масштабными — в них участвовали 320 больных.

В России на основе фавипиравира были разработаны, успешно прошли клинические испытания и широко применяются в стационарах для лечения препараты Авифавир (АО «ИИХР», Химки), Коронавир (Р-Фарм АО) и Арепливир  (« Биохимик », Саранск).

Какие были результаты клинических исследований этого препарата

На первоначальном этапе при подготовке исследования разрабатывается дизайн всего испытания – определяют категорию больных, с помощью которых можно проводить эксперимент, основания отбора и исключения из него, методики анализа, оценки контроля тестируемого явления.

Например, клиническое исследование с препаратом сравнения или плацебо подразумевает разделение участников на две группы:

• экспериментальную, в которой люди получают изучаемый препарат;
• контрольную, в которой дают либо плацебо – визуально идентичный препарат без действующего вещества – либо сравнительный, с уже изученными свойствами и выявленными параметрами безопасности и эффективности. Исследование с контрольной группой называют контролируемым.

Тестируемое лечение могут назначать в одном из двух вариантов. В параллельном одновременно наблюдают несколько групп пациентов, одна из которых принимает экспериментальное лечение, а другая, контрольная, – стандартное или плацебо. В перекрестном добровольцы получают сначала тестируемый, а после периода вымывания – контрольный препарат, либо наоборот.

По окончании контрольного испытания оценивают ранее намеченные параметры: как изменились симптомы заболевания, возникали ли критические состояния и так далее. Результаты в группах сравниваются, и делается вывод, насколько экспериментальный препарат действеннее плацебо или другого, уже известного препарата, а также насколько выражены его побочные эффекты.

Для исключения предвзятости заинтересованных сторон (исследователей, пациентов, компаний-производителей ЛС) в испытаниях проводятся:

• рандомизация – это когда участников испытаний делят на группы, не имея на то какой-либо определенной системы, по принципу случайности распределения в ту или иную группу. Возможность получения изучаемого препарата на начальном этапе у всех одинаковая;
• стратификация – проводится в рамках разделения пациентов на группы случайным образом с целью их уравновешивания. Этот метод позволяет оценить, как будут влиять на людей сразу несколько факторов, к примеру, если предполагается использовать таблетки и капельницы;
• слепой эксперимент – никто не знает, что принимает пациент. Понятие «никто» может относиться либо только к группе субъектов исследования – простое исследование, либо включать также врачей-исследователей, которые дают оценку препарату – двойное слепое. Противоположность этому методу – открытое исследование, при котором больной и исследователи знают, какой препарат назначается. Именно поэтому его считают менее объективным, чем слепой вариант.

На каждое конкретное заболевание существуют свои рекомендации регуляторных органов, которые содержат указания, какой именно контроль нужно применять и какие параметры оценивать при определенной патологии.

В чем заключается механизм действия этого лекарства против COVID-19

Макролиды являются антибиотиками широкого спектра действия. Представителями являются эритромицин, азитромицин, рокситромицин. Механизм действия связан с ингибированием синтеза белка за счет связывания с большой субъединицей рибосом, в результате чего нарушается процесс транслокации и рост полипептидной цепи. Среди антибиотиков, используемых против COVID-19, наиболее часто используется азитромицин. Он имеет длительный период полувыведения и отличное проникновение в ткани . Механизм противовирусной активности азитромицина до конца неизвестен. По одной из теорий азитромицин нарушает процессы подкисления и расщепления эндосом, необходимых для репликации вируса и инфекции. Нарушение происходит путем повышения уровня рН при накоплении азитромицина в эндосомальных везикулах .

Тетрациклины являются антибиотиками широкого спектра действия, представителями являются метациклин, доксициклин. Механизм действия связан с ингибированием синтеза микробных белков за счет связывания с малой субъединицей рибосомы. Тетрациклины обладают хорошей способностью проникать в ткани легкого . Противовирусные эффекты доксициклина могут быть обусловлены повышением регуляции противовирусного белка цинкового пальца (ZAP), предотвращающего накопление вирусной РНК в цитоплазме .

Фторхинолоны являются синтетическими антибиотиками широкого спектра действия. Представителями являются ципрофлоксацин, моксифлоксацин и левофлоксацин. Механизм их действия связан с ингибированием бактериальных ферментов, необходимых для синтеза ДНК. Интересно, что эти препараты также были рекомендованы при лечении внебольничной пневмонии у пациентов с COVID-19. В качестве химического производного хинолина, продрома хлорохина, противомалярийного препарата, эффективность которого доказана у пациентов с COVID-19, фторхинолоны могут проявлять противовирусную активность при лечении инфекции SARS-CoV-2. Ципрофлоксацин и моксифлоксацин могут связываться с SARS-CoV-2 3CLpro, который участвует в ингибировании репликации SARS-CoV-2. Кроме того, фторхинолоны также обладают иммуномодулирующей активностью, приводящей к ослаблению ответа цитокинов, необходимого для печально известного синдрома цитокинового шторма .

Какие побочные эффекты могут возникнуть при применении данного препарата

К побочным эффектам лекарственного средства относят любой непреднамеренный и неблагоприятный эффект, возникающий при приеме рекомендуемых доз в диагностических, профилактических или терапевтических целях. Серьезные нежелательные эффекты лекарств возникают независимо от принятой дозы.

К тяжелым побочным эффектам относят любые события, отвечающие одному или нескольким условиям:

• Вызывающие необходимость госпитализации или ее продления.
• Приносящие значительный ущерб здоровью, опасный для жизни. Например, внутримозговое кровоизлияние, анафилактический шок, инфаркт миокарда, гибель.
• Приводящие к повреждению плода и врожденным аномалиям.

Особая группа — неожиданные побочные реакции.

Осложнения, вызванные приемом лекарств, можно разделить на:

• субъективные, которые пациент ощущает, но их сложно подтвердить;
• объективные, которые легко обнаружить.

Также существует классификация по типам, включающая 6 основных групп, отмеченных буквами алфавита от A до F.

Таблица 1. Виды побочных эффектов НПВП

Тип и условие побочного эффекта	Характеристика нарушений	Примеры симптомов
А — дозозависимый	Частые лекарственные осложнения, зависящие от введенной дозы. Симптомы быстро проходят после прекращения приема препарата. Основные причины: разнонаправленное действие препарата, низкая селективность, ошибочная передозировка. Иногда вызваны взаимодействием лекарств или продуктов питания или являются вторичными лекарственными осложнениями.	Одышка , нарушения слуха и равновесия, поражение органов, реакция Яриша-Герксгеймера в виде кожных поражений и др. симптомов
B — дозозависимый	Представляет четверть всех осложнений, связанных с приемом лекарств. Обычно это непредсказуемые, иммунологические симптомы — реакции гиперчувствительности по Джеллу и Кумбсу, псевдоаллергические реакции и реакции, обусловленные генетическими детерминантами. Такие побочные эффекты требуют отмены лечения	Анафилактический шок, гемолитическая анемия , крапивница
C — зависит от длительности приема	В эту группу входят побочные эффекты от препаратов, используемых, несмотря на заведомо известные побочные эффекты, лекарственные заболевания, опиоидных обезболивающих и слабительных.	Остеопороз после длительного приема глюкокортикоидов , тромбоз у женщин , принимающих противозачаточные средства
D — с задержкой по времени	Могут возникать через несколько месяцев и даже лет после окончания терапии.	Возникновение новообразований репродуктивного тракта у дочерей женщин, принимавших диэтилстильбэстрол во время беременности
E — вызван отменой препарата	Вызваны внезапным прекращением приема лекарств, назначаемых пожизненно. Болезнь может рецидивировать или усугубиться.	Внезапное прекращение терапии бета-адреноблокаторами может быть причиной тяжелых симптомов ишемической болезни сердца
F — недостаточная эффективность терапии	Эти типы осложнений обычно вызваны лекарственной устойчивостью.	Растущая бактериальная резистентность может сделать противомикробный препарат неэффективным.

Каковы основные показания к применению этого лекарства

Основным механизмом действия препарата Кагоцел^®является способность индуцировать продукцию интерферонов.

Кагоцел^®вызывает образование в организме человека так называемых поздних интерферонов, являющихся смесью альфа и бета интерферонов, обладающих высокой противовирусной активностью.

Кагоцел^®вызывает продукцию интерферонов практически во всех популяциях клеток, принимающих участие в противовирусном ответе организма: Т- и В-лимфоцитах, макрофагах, гранулоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках.

При приеме внутрь одной дозы препарата Кагоцел^®титр интерферонов в сыворотке крови достигает максимальных значений через 48 ч. Интерфероновый ответ организма на введение кагоцела характеризуется продолжительной (до 4-5 сут) циркуляцией интерферонов в кровотоке. Динамика накопления интерферонов в кишечнике при приеме препарата внутрь не совпадает с динамикой титров циркулирующих интерферонов. В сыворотке крови продукция интерферонов достигает высоких значений лишь через 48 ч после приема кагоцела, в то время как в кишечнике максимум продукции интерферонов отмечается уже через 4 ч.

Препарат Кагоцел^®при назначении в терапевтических дозах нетоксичен, не накапливается в организме. Препарат не обладает мутагенными и тератогенными свойствами, не канцерогенен и не обладает эмбриотоксическим действием.

Наибольшая эффективность при лечении препаратом Кагоцел^®достигается при его назначении не позднее 4-го дня от начала острой инфекции. В профилактических целях препарат может применяться в любые сроки, в т.ч. и непосредственно после контакта с возбудителем инфекции.

Сколько времени требуется для проявления эффективности данного препарата

На доклиническом этапе ученые синтезируют формулу вещества, которое, по их мнению, должно теоретически действовать на определенное заболевание. Подобрать эффективное лекарство для лечения конкретной болезни — это как подобрать ключ к замку. Оно должно идеально влиять на течение различных биохимических реакций и изменять их в нужном направлении. Однако сама по себе формула — это еще не лекарство, ведь ученым не известно, сколько именно вещества должно попасть в организм человека, чтобы эффект был правильным.

Поэтому на доклиническом этапе новое вещество апробируют на различных животных. Возможно, кому-то это покажется жестоким и бесчеловечным. И, тем не менее, все новые лекарства проходят этот этап, так как сразу приступать к исследованию на людях — еще менее гуманно. Если поставить на одну чашу весов жизнь нескольких мышей, а на другую — миллионы спасенных жизней, то вторая однозначно перевесит.

На первом этапе изучают, сколько животных осталось в живых после однократного введения лекарства. Далее выжившим животным продолжают вводить препарат в течение 1 года и отслеживают состояние их внутренних органов, различные показатели крови, мочи. Помимо этого отмечают, какие новые заболевания возникли у них на фоне введения этого лекарства: новообразования, нарушения работы печени или почек, давали ли они потомство с врожденными пороками развития, возникала ли зависимость от исследуемого препарата.

Таким образом, на доклиническом этапе выясняют, можно ли вообще использовать это лекарство у людей, и каким могут быть последствия для их здоровья на фоне такого лечения. Однако животные и люди имеют множество различий, не позволяющих полностью переносить результаты исследования препарата, полученные на животных, на человека. Поэтому для того, чтобы препарат можно было назначать представителям нашего вида, необходимы клинические исследования. Именно они показывают, какие лекарства можно использовать для лечения различных заболеваний, а какие  - нет.

Как правильно принимать этот препарат для достижения наилучшего результата

Наши эксперты советуют сдать анализы и проконсультироваться с врачом прежде, чем начинать прием каких-либо витаминов или БАДов. Ваш организм может не нуждаться ни в каких добавках. Кроме того, без консультации невозможно подобрать нужную дозировку, а значит, есть риск, что вы будете принимать витаминные добавки без всякой пользы.

Дозировка витамина D в препаратах обозначается аббревиатурой МЕ – международная единица. А уровень нутриента в организме обычно рассчитывают в нг/мл.

Проверяем уровень витамина D в организме

Для проверки существует такое исследование, как определение уровня 25 (OH) D в сыворотке крови. Этот показатель поможет понять, есть ли у человека дефицит витамина D. Врачи обычно ориентируются на следующие критерии:

• дефицитом считается уровень ниже 20 нг/мл;
• недостаточностью – показатели ниже 30 нг/мл;
• относительной нормой – содержание витамина D больше 30 нг/мл.

Результаты многих исследований говорят, что уровня 30 нг/мл достаточно только для нормального обмена кальция и фосфора. Чтобы получить другие эффекты витамина D, нужно достигать показателей от 50 нг/мл. Только на таком уровне нутриент поддерживает иммунитет и повышает устойчивость организма к инфекциям.

Среди медиков и ученых нет единого мнения о безопасной верхней границе показателя 25 (OH) D. Многие эксперты считают максимально допустимым безопасным уровнем 100 нг/мл. В Клинических рекомендациях говорится, что оптимальным значением будет 30-60 нг/мл.

Проверяем состояние кальциево-фосфорного обмена

Врач-эндокринолог Наталия Кирдянкина уточняет, что помимо уровня витамина D нужно обязательно оценить состояние кальциево-фосфорного обмена, то есть сдать анализы и проверить уровень кальция общего, кальция ионизированного, альбумина, фосфора. Также желательно посмотреть уровень креатинина.

Эти анализы нужны, чтобы оценить функцию почек. У людей с болезнью почек прием высоких доз витамина D может усугубить почечную патологию, в особенности мочекаменную болезнь.

Подбираем дозировку

Дозировку должен посоветовать врач. В Клинических рекомендациях сказано, что при дефицитных состояниях (показателях ниже 20 нг/мл) назначают «насыщающую» дозу 400 000 МЕ. После этого переходят на поддерживающие дозы – сначала 200 000 МЕ, а потом 150 000 МЕ ежемесячно.

Чтобы поддержать нормальный (более 30 нг/мл) уровень витамина D, рекомендуется прием 1000–2000 МЕ ежедневно или 6000–14000 МЕ один раз в неделю.

При этом нужно учитывать индивидуальные особенности пациента. Например, людям с ожирением и синдромом мальабсорбции для лечения дефицитных состояний нужны более высокие дозы витамина D – в 2-3 раза выше стандартных.

Принимаем витамин D правильно и контролируем динамику

Препараты с витамином D можно принимать ежедневно, еженедельно и ежемесячно. Схему приема подбирает врач с учетом пожеланий пациента и его приверженности к лечению.

Как говорит врач-эндокринолог Наталия Кирдянкина, надо контролировать уровень витамина D в динамике. Бывают ситуации, когда прием витаминных добавок не дает результата. Если пациент пьет 5000–7000 МЕ, а уровень витамина D у него не повышается, значит, его организм не насыщается лечебными дозами. Возможно, это происходит из-за генетической предрасположенности или особенностей в обмене витамина D. В таком случае вместо нативных форм витамина D – эргокальциферола (D2) и холекальциферола (D3) – потребуются активные метаболиты витамина D (кальцитриол и альфакальцидол).

По словам врача-нутрициолога Ирины Орловой, витамин D может плохо усваиваться из-за генетических «поломок». В этом случае врач может предложить совместный прием витамина D и витамина К. Это лечебная стратегия, которую назначают на очном приеме после изучения результатов анализов.

Есть ли противопоказания к использованию этого лекарства у определенных групп пациентов

Препарат Эзиклен^®не применяется для лечения запоров.

Электролитные расстройства и дегидратация

Учитывая потенциальный риск развития серьезных электролитных нарушений, необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск, прежде чем применять препарат Эзиклен^®в группах высокого риска. Перед применением препарата Эзиклен^®должны быть исключены противопоказания для его назначения. Особое внимание необходимо уделить применению специальных мер предосторожности, включая необходимость поддержания соответствующей гидратации.

Все пациенты должны быть предупреждены о необходимости поддержания адекватного уровня гидратации до, во время и после приема препарата Эзиклен^®. Если у пациента развивается обильная рвота или признаки дегидратации после приема препарата, должны быть приняты меры по регидратации во избежание потенциального риска серьезных осложнений, связанных с нарушением водно-электролитного баланса (такими как судороги и аритмия сердца). Кроме того, рекомендуется проведение предварительных лабораторных анализов (определение концентрации электролитов, креатинина и азота мочевины крови). Пациентам необходимо рекомендовать пить как можно больше воды или прозрачных жидкостей для поддержания соответствующего уровня гидратации.

Пациенты группы высокого риска

У истощенных, ослабленных пациентов, пожилых пациентов, пациентов с клинически значимыми нарушениями функции почек, печени или сердца, а также у пациентов, имеющих высокий риск развития электролитных нарушений, необходимо провести биохимические анализы с определением сывороточной концентрации электролитов и оценить функцию почек перед началом и после применения препарата.

Пациентам с дегидратацией или нарушениями водно-электролитного баланса необходимо провести соответствующую терапию для их устранения до приема препарата для очищения кишечника. Кроме того, следует соблюдать осторожность при использовании препарата у пациентов с патологическими состояниями или у пациентов, принимающих препараты, которые увеличивают риск появления нарушений водно-электролитного баланса (включая гипонатриемию и гипокалиемию) или повышают риск потенциальных осложнений. Необходимо наблюдение за такими пациентами.

Существуют ли аналоги этого эффективного лекарства от коронавируса

Официальная инструкция, зарегистрированная Минздравом РФ (по grls.rosminzdrav.ru)
См. откуда получены инструкции МЕДИ РУ

Данный лекарственный препарат зарегистрирован по процедуре регистрации препаратов, предназначенных для применения в условиях угрозы возникновения и ликвидации чрезвычайных ситуаций. Инструкция подготовлена на основании ограниченного объема клинических данных по применению препарата и будет дополняться по мере поступления новых данных. Применение препарата возможно только в условиях стационарной медицинской помощи.

Регистрационный номер:

ЛП-006323

Торговое наименование:

КОРОНАВИР

Международное непатентованное или группировочное наименование:

фавипиравир

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующее вещество: фавипиравир – 200,0 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 101, кремния диоксид коллоидный, повидон-К25, кросповидон, натрия стеарилфумарат.

Пленочная оболочка: Опадрай II 85F220031 желтый .

Описание

Таблетки круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого с коричневатым оттенком цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки от белого до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

противовирусное средство

Код ATX:

J05AX27

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Противовирусная активность in vitro

Фавипиравир обладает противовирусной активностью против лабораторных штаммов вирусов гриппа А и В (половинная максимальная эффективная концентрация (ЕС₅₀) 0,014-0,55 мкг/мл).

Для штаммов вирусов гриппа А и В, резистентных к адамантану (амантадину и римантадину), осельтамивиру или занамивиру, ЕС₅₀составляет 0,03-0,94 мкг/мл и 0,09-0,83 мкг/мл соответственно. Для штаммов вируса гриппа А (включая штаммы, резистентные к адамантану, осельтамивиру и занамивиру), таких как свиной грипп типа А и птичий грипп типа А, включая высокопатогенные штаммы (в том числе H5N1 и H7N9), EC₅₀составляет 0,06-3,53 мкг/мл.

Для штаммов вирусов гриппа А и В, резистентных к адамантану, осельтамивиру и занамивиру, ЕС₅₀составляет 0,09-0,47 мкг/мл; перекрестная резистентность не наблюдается.

Фавипиравир ингибирует вирус SARS-CoV-2, вызывающий новую коронавирусную инфекцию (COVID-19). ЕС₅₀в клетках Vero Е6 составляет 61,88 мкмоль, что соответствует 9,72 мкг/мл.

Механизм действия

Фавипиравир метаболизируется в клетках до рибозилтрифосфата фавипиравира (РТФ фавипиравира) и избирательно ингибирует РНК-зависимую РНК-полимеразу, участвующую в репликации вируса гриппа. РТФ фавипиравира (1000 мкмоль/л) не показал ингибирующего действия на а ДНК человека, но показал ингибирующее действие в диапазоне от 9,1 до 13,5 % на β и в диапазоне от 11,7 до 41,2 % – на γ ДНК человека. Ингибирующая концентрация (IC₅₀) РТФ фавипиравира для полимеразы II РНК человека составила 905 мкмоль/л.

Резистентность

После 30 пересевов в присутствии фавипиравира нс наблюдалось изменений в восприимчивости вирусов гриппа типа А к фавипиравиру, резистентных штаммов также не наблюдалось. В проведенных клинических исследованиях не обнаружено появление вирусов гриппа, резистентных к фавипиравиру.

Фармакокинетика

Всасывание

Фавипиравир легко всасывается в желудочно-кишечном тракте. Время достижения максимальной концентрации (Т_max) – 1,5 ч.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет около 54 %.

Метаболизм

Фавипиравир в основном метаболизируется альдегидоксидазой и частично метаболизируется до гидроксилированной формы ксантиноксидазой. В клетках метаболизируется РТФ фавипиравира. Из других метаболитов, кроме гидроксилата, в плазме крови и моче человека регистрировали также конъюгат глюкуроната.

Какие рекомендации должны следовать пациенты после окончания курса лечения этим препаратом

Исключение других причин поражения печени

Прежде всего необходимо исключить другие факторы, влияющие на течение заболевания: наличие гепатотропных вирусов – гепатита В, ВИЧ, алкоголизма, аутоиммунного заболевания печени, поражение печени генетическими и метаболическими заболеваниями: гемахроматоз, сахарный диабет или ожирение, токсическое поражение печени и другие.

Оценка степени поражения печени.

Поскольку от стадии фиброза зависит вероятность выздоровления, прежде всего, необходимо выявление цирроза или выраженного фиброза. В настоящее время убедительно показана возможность оценки степени фиброза не инвазивными методами:

эластометрия / эластография (на аппарате фиброскан),

фибромакс и фибротест (по показателям крови)

Наиболее информативным является совместное определение степени фиброза (по крови и на аппарате фиброскан), что полностью заменяет биопсию.

Пациентам с циррозом необходимо исключать гепатоцеллюлярную карциному (первичный рак печени), а также осложнение цирроза – выраженную портальную гипертензию с расширением вен пищевода и желудка. С этой целью важно до начала терапии провести ЭГДС (гастроскопию).

Для оценки состояния печени проводится биохимическое обследование крови с определением структурных (АЛТ, АСТ, ГГТ) и функциональных показателей (альбумин, общий белок, белковые фракции, фракции липидов), а также общий клинический анализ крови.

Определение характеристик вируса.

Для назначения противовирусной терапии необходимо определить вирусную нагрузку и генотип вируса.
Количественное определение вируса должно проводиться чувствительным методом.
Генотипы устанавливаются методами, позволяющими достоверно определить подтип вируса (например, 1а и 1в), так как они влияют на выбор терапии.

Определение генетических характеристик пациента.

Определение генотипа интерлейкина 28В не потеряло своего прогностического значения.

Противопоказания для применения препаратов прямого противовирусного действия.

Абсолютных противопоказаний к применению препаратов прямого противовирусного действия нет.
Следует соблюдать меры предосторожности при лечении препаратом софосбувир пациентов с заболеваниями почек и сердца.

Пациентам с декомпенсированным циррозом класса В и С противопоказана комбинация препаратов Викейра Пак.
Продолжается исследование безопасности препарата симепревир для пациентов с декомпенсированным циррозом.

Показания к лечению: кого следует лечить?

Все пациенты с компенсированным и декомпенсированным хроническим гепатитом С являются кандидатами на лечение, если они не имеют противопоказаний.

Не имеет значения, получали они ранее терапию или нет.

Приоритет в лечении определяется стадией фиброза. В первую очередь следует назначать терапию пациентам с фиброзом F3-F4 по шкале METAVIR.

Пациентам с декомпенсированным циррозом (класс В и С по шкале Чайлд-Пью) лечение должно быть назначено незамедлительно. Желательно проводить его в условиях отделения трансплантологии.

К группе высокого приоритета относятся также пациенты, коинфецированные ВИЧ и гепатитом В, а также с клинически значимыми внепеченочными проявлениями, такими как васкулит, сопровождающийся криоглобулинемией.

Пациентам с умеренным фиброзом F2 назначение лечения оправдано, однако при необходимости оно может быть отложено (например, по материальным соображениям).

Время начала терапии у пациентов без проявлений или с легким течением заболевания (F0-1) и без внепеченочных симптомов определяется индивидуально.

Препараты прямого противовирусного действия, доступные в Европе.

СОФОСБУВИР – следует принимать в дозе 400 мг (1 таблетка) один раз в сутки.

Софосбувир выводится в основном (80%) почками с мочой, поэтому назначение его требует осторожности у пациентов с заболеваниями почек.

Возможны межлекарственные взаимодействия с многими препаратами, поэтому следует внимательно относиться к сопутствующим заболеваниям и корректировать прием препаратов, назначенных для лечения этих заболеваний.

ЛЕДИПАСВИР – доступен в комбинации с софосбувиром (400 мг софосбувира и 90 мг ледипасвира). Доза для приема – 1 таблетка в день независимо от приема пищи.

Так как ледипасвир может взаимодействовать с другими лекарственными препаратами, следует соблюдать меры предосторожности, с частым контролем функции почек. Кроме того, важно учитывать прием пациентом статинов и препаратов в схеме антиретровирусной терапии.

СИМЕПРЕВИР – следует принимать 1 капсулу 150 мг 1 раз в сутки. Пациентам, принимающим симепревир, противопоказаны некоторые препараты, в том числе антиретровирусные.

ДАКЛАТАСВИР – 1 таблетка 60 мг 1 раз в сутки. Многочисленные лекарственные взаимодействия даклатасвира требуют внимательного отношения при его назначении и соответственно контроля при его применении.