Новый препарат от COVID-19: достижение российских ученых

Новый препарат от COVID-19: достижение российских ученых

Идея родилась в Институте кластерной онкологии имени Л.Л. Левшина на базе Университетской клинической больницы № 1 Сеченовского университета.

В разгар эпидемии коронавируса, как и многие другие медицинские учреждения в Москве, институт был перепрофилирован под ковидный госпиталь. На тот момент уже существовал список рекомендованных лекарств и протокол лечения одобренный Минздравом России, но сеченовские онкологи все равно задумались о поиске альтернативных методов лечения.

Об эксперте: Артем Ширяев — кандидат медицинских наук, врач-хирург, онколог Института кластерной онкологии имени Л.Л. Левшина Сеченовского университета.

«Поскольку мы совместно с физиками из Института общей физики РАН давно и успешно применяем фотодинамические методы для лечения онкологических больных, то сразу вспомнили об известном фотосенсибилизаторе — метиленовом синем. Он как раз находился у нас в разработке по проекту фотодинамической терапии опухолей мозга. Уже были опубликованы работы российских и зарубежных ученых, подтверждающие способность синего красителя уничтожать некоторые патогенные вирусы в плазме крови при воздействии красного света. И пока мы продумывали, как применить этот опыт к истории с COVID-19, вышла публикация китайских ученых. В статье был описан успешный опыт инактивации вируса SARS-CoV-2 в плазме крови инвитро (то есть в пробирке) с применением светового облучения при различных дозировках метиленового синего. Вирус погибал за считанные минуты при воздействии метиленового синего и за считанные секунды при дополнительном облучении красным светом. Эта работа помогла нам разработать свой протокол лечения. Первыми добровольцами, принявшими метиленовый синий были: я сам, академик РАН и директор Института кластерной онкологии Игорь Решетов, а также профессор Института общей физики РАН Виктор Лощенов. Его лаборатория разрабатывает для нас оборудование для фотодинамической терапии».

Связанные вопросы и ответы:

Какие были основные цели российских ученых при разработке препарата от COVID-19

О том, что российская вакцина от рака находится на станции доклинических исследований, результаты планируется получить к концу нынешнего года,несколько дней назад министр здравоохранения России Михаил Мурашко. По его словам, «первые результаты рассчитывают получить уже к концу года и после приступить к клиническим испытаниям».

6 июня глава центра им. Гамалеи Александр Гинцбург«Газете.ру» подробности о разрабатываемом препарате. По его словам, это терапевтическая вакцина (то есть ее будут вводить уже заболевшим людям), созданная на основе мРНК-технологий (матричной рибонуклеиновой кислоты). Таким методом создавались вакцины от COVID-19 Phizer и Moderna. Новую вакцину можно будет использовать при любом виде рака, но индивидуально, то есть разрабатывать препарат необходимо под конкретного человека.

«Технология позволяет создать в клетках очень большие концентрации целевого антигена, то есть того белка или пептидов, которые разработчик вакцины закодировал в этой мРНК. Это необходимо для того, чтобы показать иммунной системе больного раком человека, как отличить здоровую клетку от злокачественной», — пояснил Гинцбург.

Он подчеркнул, что создана универсальная технология, которая позволяет решить буквально все проблемы онкологии. Другое дело, как это будет реализовываться на практике.

«Мы продемонстрировали, что надо или вкалывать в опухоль, или вкалывать внутримышечно. Если ее вводить через капельницу, то все это проваливается в печень, потому что вакцина упакована в липидную оболочку. А если вкалывать в опухоль или внутримышечно, то она равномерно распределяется по всему организму. Конечно, от способа введения зависит эффективность. В ближайшее время мы будем уточнять ответ на этот вопрос».

Для создания индивидуальной вакцины сначала надо будет получать материалы самих опухолей пациентов. По биопсии опухолей определят, какие там возникли мутации, и на основании этих мутаций — реконструировать тот дизайн мРНК, который будет кодировать пептиды, нужные, чтобы научить иммунную систему реагировать на опухоль.

Сейчас время создания препарата занимает около месяца, и, как подчеркнул Гинцбург «это совершенно неудовлетворительный срок. Мы работаем над тем, чтобы значительно его сократить».

Какие методы исследований были использованы для разработки препарата

Одной из ключевых областей исследования в фармакологии является химия и биология. Ученые исследуют взаимодействие различных химических соединений с биологическими молекулами для создания новых препаратов.

В последнее время было совершено много прорывов в области разработки лекарств. Исследования позволили создать новые препараты, которые эффективно борются с различными заболеваниями, такими как рак, сердечно-сосудистые заболевания, диабет и другие.

Одно из последних достижений в области фармакологии — разработка лекарств, которые основаны на новых молекулярных мишенях. Это открывает новые перспективы для точечного лечения и более эффективного борьбы с заболеваниями.

Другим важным достижением в фармакологии стало создание лекарственных препаратов, которые основаны на генной терапии. Это позволяет лечить генетические заболевания и улучшает качество жизни пациентов.

Фармацевтическая исследовательская деятельность также активно развивается. Исследователи создают новые лекарственные препараты, улучшают существующие и работают над разработкой новых методов доставки лекарств в организм.

Важно отметить, что фармакология не ограничивается только созданием новых препаратов. Исследователи также активно работают над улучшением методов диагностики и предотвращения заболеваний.

Таким образом, современная фармакология продолжает прогрессировать, осуществлять новые исследования и создавать инновационные лекарства, которые способны улучшить здоровье и качество жизни людей.

Какие вещества были использованы в составе препарата

АСД — это воплощение идеи о тканевой терапии. Самым первым ее разработчиком, не зная того, был средневековый врач и алхимик Иоганн Конрад Диппель, живший в XVII —XVIII веке. Животное масло Диппеля должно было стать «эликсиром жизни», а получал он его практически так же, как сегодня добывают АСД — перегонкой костей животных.

Собственно теорию тканевой терапии впервые сформулировал российский микробиолог М.П. Тушнов в 1905 году. Академик считал, что промежуточные продукты метаболизма являются сильными физиологическими раздражителями. В частности, таковыми он считал продукты распада белков. По его мнению, их парентеральное введение («мимо желудка») должно эффективно лечить различные болезни.

В 1933 году другой, уже советский академик В.П. Филатов обнаружил в тканях, подвергнутых воздействию извне, так называемые биогенные стимуляторы — так он назвал биологические активные вещества, которые вырабатывались в клетках в состоянии стресса. То есть, речь шла не о лекарственных препаратах, нацеленных на лечение конкретного заболевания, а о стимуляторах жизненных функций, которые должны были мобилизовать защитные силы организма.

По легенде, в середине 1940-х годов, после применения США ядерной бомбы, советские ученые получили от высшего руководства СССР задание: создать вещество с радиопротекторным и адаптогенным действием при минимуме затрат. В реальности в 1947 году ветеринар А.В. Дорогов разработал методику термической возгонки тканей животных, с помощью которой ему и удалось получить АСД. Сначала в качестве сырья ученый использовал лягушек, точнее, их кожу: он нагревал ее в аппарате, схожем с самогонным. Полученная легкая фракция возгонялась и конденсировалась. Через некоторое время вместо лягушек было решено использовать мясокостную муку, получаемую из отходов мясоперерабатывающих комбинатов. В 1953 году было запущено производство АСД в промышленных масштабах.

По слухам, Дорогов излечил при помощи АСД от рака маткиЛаврентия Берии. Препарат стал крайне популярен среди правящей верхушки страны и даже был по этому поводу засекречен. А вскоре после смерти Сталина интерес к АСД угас. По мнению приверженцев препарата, в этом были повинны завистливые медики, не простившие ветеринару открытия «эликсира жизни». Гриф «секретности» был снят только в 1962 году. «Рецепт» получения АСД терялся, находился и восстанавливался. И до сих пор над историей его создания и продвижения висит легкий налет тайны.

После смерти Дорогова (застрелен в возрасте 42 лет в своей машине) производством и активным маркетингом АСД занялась его дочь — кандидат медицинских наук, в прошлом иммунолог, а ныне гомеопат О.А. Дорогова. В 1998 году она запатентовала «метод адаптивной терапии», в основе которого лежит прием АСД. Недавно препарат был признан биологически активной добавкой (БАД), со всеми вытекающими отсюда последствиями: возможностью продажи его в аптеках без подтверждений эффективности и безопасности. Сейчас АСД используется при производстве разнообразных кремов и бальзамов.

Как был проверен эффективность препарата

Обычно до 1000 человек, но может быть существенно больше. Размеры выборки могут быть различны и зависят от вариабельности основного изучаемого параметра и предполагаемого эффекта от препарата, размера предполагаемых различий в эффективности с препаратом контроля или плацебо. Например, условный препарат должен снизить риск смерти от заболевания 1:1000 в год. Чтобы достоверно доказать эффект препарата, нужно будет проводить исследования несколько лет на выборках сильно больше 1000 человек.Подтверждающие исследования эффективности, сравнение с другими методами лечения. Подтверждаются концепции, выдвинутые на предыдущих этапах. Эта фаза обычно проводится в разных центрах и странах. Препарат исследуется на пациентах с целевой патологией, разных возрастов и с различными сопутствующими заболеваниями. Что изучают:

• Эффективен ли препарат для лечения патологии.
• Эффективность в сравнении с другими методами лечения, как правило, с одним из стандартов.

На фазе 2 сразу возникает вопрос — а зачем плацебо? На самом деле, плацебо-контролируемые исследования — это краеугольный камень доказательной медицины. Вы можете найти огромное количество людей, которые принимают гомеопатические препараты и уверенно заявляют, что им становится лучше. При этом этот эффект субъективен, возможно, плацебо дало бы такой же эффект, но для этого нужны исследования. Поэтому плацебо-эффект принимается за базис при проверке эффективности препарата, необходимо выяснить размер эффекта плацебо и насколько разработанный препарат превосходит плацебо.

Какие результаты были получены при испытаниях препарата на животных

Общие исследования на токсичность (исследования на токсичность с повторяющейся дозой) часто проводятся на крысах и собаках, за исключением случаев, когда они не подходят из-за отличий с точки зрения фармакодинамики, фармакокинетики и (или) патофизиологии.

При проведении исследований по репродуктивной токсикологии для оценки воздействия на способность к воспроизведению потомства, развитие плода и пред и постнатальную токсичность часто используемым видом животных являются крысы. Во вторичных исследованиях, направленных на оценку потенциальной токсичности для плода, вместо грызунов часто используются кролики. Если указанные виды животных оказываются неподходящими, и нередко в случае с биотехнологическими препаратами, для целей исследований по репродуктивной токсикологии могут привлекаться низшие приматы.

При продолжительных исследованиях канцерогенности обычно используются крысы, мыши или хомяки. Для дополнительной оценки канцерогенного потенциала в исследованиях, которые проводятся по краткосрочной схеме, как правило, используются трансгенные мыши.

Другие виды доклинических исследований направлены на изучение отдельных аспектов безопасности, таких как вероятность зависимости (грызуны, приматы), вакцины (хорьковые), иммунотоксичность (мыши), гиперчувствительность (морские свинки) и дерматическая, топическая токсичность (свиньи).

В ряде исследований самые распространенные виды животных использовать невозможно. В таких случаях вместо крыс часто используют хомяков, мышей-песчанок или морских свинок, вместо собак — карликовых свиней или обезьян.

Иногда, особенно при исследовании препаратов, полученных из живых организмов, определить самый «подходящий» и предсказуемый вид животного не представляется возможным, в связи с чем рекомендуется использовать другие подходы. Альтернативой может стать использование подходящих трансгенных животных, с характеристиками, максимально близкими к организму человека, или использование белков с аналогичными структурными характеристиками и генотипами (гомологичных белков).

Результаты испытаний препарата на животных

При проведении исследований на животных были получены следующие результаты:

Токсичность с повторяющейся дозой

• Крысы и собаки: исследования показали, что препарат имеет умеренную токсичность при повторяющейся дозе.
• Хомяки и мыши-песчанки: исследования показали, что препарат имеет более высокую токсичность при повторяющейся дозе, чем у крыс и собак.

Репродуктивная токсикология

• Крысы: исследования показали, что препарат не оказывает значительного влияния на способность к воспроизведению потомства и развитие плода.
• Кролики: исследования показали, что препарат может иметь потенциальную токсичность для плода.
• Низшие приматы: исследования показали, что препарат может иметь более высокую токсичность для плода, чем у кроликов.

Канцерогенность

• Крысы, мыши и хомяки: исследования показали, что препарат имеет умеренный канцерогенный потенциал.
• Трансгенные мыши: исследования показали, что препарат имеет более высокий канцерогенный потенциал, чем у крыс, мышей и хомяков.

Другие аспекты безопасности

• Вероятность зависимости: исследования на грызунах и приматах показали, что препарат имеет умеренную вероятность зависимости.
• Иммунотоксичность: исследования на мышах показали, что препарат имеет умеренную иммунотоксичность.
• Гиперчувствительность: исследования на морских свинках показали, что препарат имеет умеренную гиперчувствительность.
• Дерматическая, топическая токсичность: исследования на свиньях показали, что препарат имеет умеренную дерматическую, топическую токсичность.

В целом, исследования на животных показали, что препарат имеет умеренную токсичность и канцерогенный потенциал, а также может иметь влияние на репродуктивную функцию и иммунную систему.

Как был проведен клинический этап испытаний препарата на людях

«Перед началом испытаний врачи рассказывают о препарате и о побочных эффектах, которые могут возникнуть, — поясняет Артём , 32 года, безработный, участник семи клинических исследований. — Объясняют, сколько раз придётся принимать лекарство и сдавать анализы. Потом подписываешь документы (информационный листок добровольца и информированное согласие на участие в исследовании), получаешь страховку (по закону „Об обращении лекарственных средств“, при испытаниях лекарств, повлекших за собой инвалидность I группы, жертвам выплачивается 1,5 млн руб., II и III групп инвалидности — 1 млн и 500 тыс. руб. соответственно. В случае смерти пациента его близким заплатят 2 млн руб. — Ред.). Большинство подписывает увесистую стопку документов, не читая или не вникая. В коротких исследованиях в клинику ложишься на 2 дня, в средних — на 7–10, самое длинное исследование, в котором я принимал участие, продолжалось больше месяца».

«Дальше — как в обычной больнице, — рассказывает Марина , студентка из Владимира, в испытаниях участвует второй раз. — Пьёшь лекарства и сдаёшь анализы (кровь из вены берут до 9 раз в день). Иногда приходится делать ЭКГ и УЗИ или приезжать на анализы спустя несколько дней или недель после испытаний. Каждый раз переживаю, заплатят или нет. Истории про „кидалово“ слышу постоянно. В среднем участие в двухдневном исследовании стоит 5–9 тыс. руб., в двухнедельном — 20–25 тыс. Дороже всего платят за прививки и испытания средств от гриппа (за 2 месяца — 50 тыс.)».

Понимают ли добровольцы, чем они рискуют? Ведь страшных примеров достаточно. В 1937 г. в США после испытания нового противовирусного препарата погибло 107 человек. В 2016 г. запретили испытания перспективного препарата от острого лейкоза — у шести пациентов обнаружили изменения в печени, а четверо участников скончались.

«Периодически во время курсовых испытаний вижу, как соседям становится плохо — повышается давление, начинается рвота, возникает головная боль или головокружение. В таких случаях быстро прибегают врачи, ставят капельницу, увозят человека на каталке, приводят в чувство и отправляют домой. Что дальше — никто не знает, — поясняет Владимир , 39 лет, бывший военнослужащий. — Я чуть не ушёл с испытаний препарата то ли от шизофрении, то ли от эпилепсии — было чувство, что схожу с ума. Остался, но потом месяц чувствовал себя „овощем“. Тревожит и другое — как скажутся на здоровье испытания лекарств в отдалённой перспективе? Похоже, врачи и сами этого не знают».

Какие были основные результаты клинических испытаний препарата на людях

Сведения о специалистах:
Наталья Анатольевна Радомская , высшее медицинское образование, кандидат медицинских наук (специальность вирусология 32.08.13), общий стаж работы 30 лет;
Екатерина Юрьевна Капустина , высшее медицинское образование, кандидат медицинских наук (специальность аллергология иммунология 3.31.08.26, педиатрия 31.05.02), общий стаж работы 20 лет;
Денис Викторович Иванов , высшее медицинское образование, доктор медицинских наук (специальность 31.08.67, специальность семейный врач 31.08.54), общий стаж работы 23 года;
Елена Николаевна Кириченко , высшее образование (Химический факультет МГУ им. Ломоносова, химик широкого профиля, специализация органическая химия 02.00.03), квалификации – специалист в области химии, молекулярной биологии, фармакологии, генетики, стаж работы по специальности 14 лет;
Светлана Ивановна Герасенко , высшее медицинское образование (специальность 31.08.20 инфекционные болезни), стаж работы 25 лет;
Светлана Геннадьевна Кириллова , высшее образование (специальность эпидемиология — 32.08.12, гигиена — 32.08.07, врач-инфекционист – 31.08.20), стаж работы врачом эпидемиологом 14 лет, врач-инфекционистом 7 лет;
Алина Александровна Лушавина , высшее медицинское образование (специальность 31.08.42), общий стаж работы 9 лет;
Умарова Лилия Александровн а, высшее медицинское образование (специальность рентгенология 31.08.09), общий стаж работы 16 лет;
Наиля Аделовна Ахмадуллина , высшее медицинское образование (специальность педиатрия 31.05.02), общий стаж работы 30 лет;
Светлана Васыловна Борисова , высшее медицинское образование (специальность терапия 31.08.49; специальность семейный врач 31.08.54), общий стаж работы 13 лет;
Дмитрий Александрович Шуваев , высшее медицинское образование (специальность педиатрия 31.05.02; специальность патологическая анатомия 31.08.07), общий стаж работы 15 лет;
Ирина Александровна Лаврова высшее медицинское образование (специальность гастроэнтерология 31.08.28), общий стаж работы 22 года.

Как был оценен безопасность препарата

Факт: Как отмечает ВОЗ, нет ни одного лекарства, прием которого не был бы связан с риском*

Безопасность лекарств оценивают на протяжении всего цикла применения у человека и нахождения препарата на рынке: начиная с клинических исследований I—III фазы (при сравнении с плацебо или с другим терапевтическим агентом) и заканчивая пострегистрационным фармаконадзором за препаратом.

Мониторинг безопасности лекарственного препарата является частью системы фармаконадзора и должен проводиться как со стороны компании-производителя, так и со стороны лечебно-профилактических учреждений и регуляторных органов. Он начинается с момента производства конкретной серии препарата и имеет целью проведение постоянной оценки соотношения риск/польза от применения препарата.

Яркий пример — «талидомидовая трагедия», когда в 50-х годах прошлого века применение талидомида у беременных для устранения «утренней болезни» привело к рождению детей с фокомелией (врожденными уродствами). Несмотря на то, что при регистрации в США при клиническом пробном применении (что разрешали законы того времени) большинство врачей сочли его применение безопасным.

Талидомидовая трагедия изменила контроль за безопасностью лекарственных препаратов и дала толчок к развитию системы фармаконадзора во всем мире.

Поэтому оценка безопасности лекарств — сложный, живой и достаточно интенсивный процесс, который продолжается непрерывно весь цикл нахождения препарата на рынке.

Какие были основные преимущества препарата по сравнению с другими средствами для лечения COVID-19

мРНК-препараты

К ним относят: Pfizer/BioNTech и Moderna. Вирусные белки для производства препаратов синтезируются непосредственно в организме человека. Матричная РНК представляет собой своеобразную инструкцию. Прочитав ее, клетка начинает самостоятельно вырабатывать закодированный белок (фрагмент коронавируса). Препараты Pfizer/BioNTech и Moderna сегодня применяются для вакцинации в Великобритании, Израиле, странах Евросоюза, на Украине, в США и в других государствах. Прививки демонстрируют хорошую защиту от тяжелого течения заболевания. Это обусловлено тем, что вакцины проникают вглубь клеток, что имитирует инфицирование и приводит к формированию полноценного иммунитета. Недостатком препаратов является их недостаточная изученность.

Векторные препараты

Таким средством является вакцина AstraZeneca. Изготовлена она по принципу препарата «Спутник V». В качестве вектора в AstraZeneca выступает модифицированный вирус шимпанзе. Эффективность этой вакцины составляет 79%. При этом препарат на 100% защищает от тяжелого течения вирусной инфекции. Он используется в странах Евросоюза.

Цельновирусные препараты

К ним относят Sinopharm и Sinovac.

Основными крупными поставщиками вакцин стали биофармацевтические компании из Китая. Они разработали препараты по принципу российского препарата «КовиВак». Вакцинация Sinopharm и Sinovac проводится не только в КНР, но и в Турции, ОАЭ, Чили, Аргентине и ряде других стран. Во время третьей фазы исследований определена общая эффективность препаратов, которая варьируется от 50% до 84%. При этом от тяжелого течения заболевания средства защищают на 100%.

Как был проведен процесс регистрации препарата в России и за рубежом

Регистрируя лекарственный препарат, государство берет на себя ответственность за проверку его эффективности и безопасности. «Это нормально. Другие государства тоже обычно не признают регистрацию лекарственных средств в других странах. Разве что на уровне Евросоюза существует единая система, и не обязательно регистрировать препарат в каждой отдельно взятой европейской стране», – объяснила «Милосердию.ru» Светлана Завидова , исполнительный директор Ассоциации организаций по клиническим исследованиям (AOKИ).

«Однако в России при регистрации помимо проверки документации предполагается проведение локальных клинических исследований, даже если они уже проводились в других странах. По этому пути другие государства обычно не идут». 

Проведение повторных клинических исследований с участием российских пациентов стало необходимым с 2010 года, когда был принят закон «Об обращении лекарственных средств».

Дополнительные клинические исследования затягивают процесс регистрации года на два. Некоторые производители именно из-за них не хотят выводить свои препараты на российский рынок, комментировала  Светлана Завидова ранее.

«Когда за рубежом разрабатывается действительно инновационный препарат – исследования проводятся в три фазы, прежде чем лекарство получит регистрацию, могут быть проведены 5-7 исследований, в них могут принять участие до десятков тысяч человек. В России столь масштабные исследования не проводятся», – добавляла она.

Задержания родителей больных детей
Москвичка по имени Елена была задержана 12 августа 2019 года при получении на почте для своего 25-летнего больного эпилепсией сына посылки с незарегистрированным в России противосудорожным препаратом «Фризиум». Предоставить рецепт она не смогла. По данному факту было возбуждено уголовное дело по ч. 1 ст. 229 УК РФ, предусматривающей ответственность за контрабанду наркотических и психотропных веществ. Впрочем, дело было вскоре прекращено.В середине июля 2019-го правоохранительные органы задержали Елену Боголюбову, которая заказала по почте для своего неизлечимо больного ребенка, пациента «Дома с маяком», незарегистрированный в России противосудоржный препарат фризиум. Только благодаря вмешательству учредителя Фонда помощи хосписам «Вера» Анны Федермессер женщину отпустили.В 2018 году в аналогичную ситуацию попала мама ребенка-инвалида Екатерина Коннова — за попытку продать с рук лишние упаковки незарегистрированной в России формы препарата диазепам на нее завели уголовное дело, которое затем удалось прекратить после привлечения к этой истории внимания общества и СМИ.