Разработчики стали первыми, кто получил вакцину от COVID-19

Разработчики стали первыми, кто получил вакцину от COVID-19

Самая известная американская вакцина от Covid-19 была разработана компанией Moderna, расположенной в городе Кембридж, штат Массачусетс. Это крупная биотехнологическая компания, сфокусированная на разработке лекарств и вакцин на основе технологий работы с матричной РНК. Само расположение компании способствует ее тесному сотрудничеству с учеными из ведущих американских университетов.

Дело в том, что Кембридж (как и его британский тезка) известен как студенческий город и важный центр образования в США. Здесь находятся сразу два престижных американских вуза – Гарвардский университет и Массачусетский технологический институт.

Во главе разработки вакцины Moderna стоит Таль Закс, главный врач Moderna и бывший руководитель отдела глобальной онкологии в Sanofi. С 1986 по 1992 год Закс учился в Университете Бен-Гуриона в Негеве (Израиль), где получил степени M.D. и PhD.

После окончания вуза Таль Закс занимался научными исследованиями в U.S. National Institutes of Health, прошел клиническую практику в госпитале Университета Темпл (США) и стажировку в области медицинской онкологии в Пенсильванском университете (США).

Закс начал свою карьеру в GlaxoSmithKline, где занимался генетическими исследованиями. Сегодня он не только возглавляет компанию Moderna, но и является профессором медицины Пенсильванского университета. В 2020 году Таль Закс получил специальную награду за вклад в борьбу с коронавирусом от своей израильской альма-матер, Университета Бен-Гуриона.

Связанные вопросы и ответы:

Как были отобраны разработчики для опробования вакцины

Разработка всякой вакцины начинается с идентификации (определения) патогенного микроорганизма и изучения его генетики, антигенов и свойств. Также разработчикам необходимо понимать механизмы иммунного ответа на данный микроб и его компоненты. Особенности ответа можно изучать как в лабораторных условиях на животных, так и при наблюдении за больными людьми (в этом случае обычно оформляется проведение клинического исследования по изучению медицинского состояния). Существуют модели для изучения особенностей микробов в лабораториях на клеточных моделях — с использованием особых клеточных культур, без лабораторных животных.

Другим важным этапом при принятии решения о разработке вакцины является выбор конструкции препарата — это, опять же, зависит от особенностей возбудителя и иммунного ответа на инфекцию. Под конструктивными особенностями подразумевается выбор пути создания вакцины — будет препарат живым или инактивированным; как будет выращиваться возбудитель для приготовления вакцины; какие антигены использовать для приготовления вакцины; как измерить иммунный ответ у привитых (обычно под этим понимают определение концентрации антител, но надо также понимать, какие антитела надо искать у привитых, каким методом, и какая концентрация антител является защитной); какова необходимая дозировка антигена для формирования адекватного иммунного ответа; сколько доз необходимо ввести для формирования иммунного ответа — в процессе разработки новых вакцин концепция может неоднократно меняться.

Следующим этапом является программа доклинических и клинических исследований, которая также зависит от особенностей микроба и клинических проявлений инфекции. Обычно программа клинических исследований вакцин должна подтвердить эффективность средства. В идеале сравнение происходит с плацебо и оценивается по клиническим точкам, например, по выработке антител после вакцинации или по предотвращению развития заболеваний и его осложнений и т.д. Но это бывает не всегда возможно. Если заболевание является очень тяжелым и смертельно опасным (например, бешенство), тогда лишение защиты участников клинического исследования признается неэтичным, и исследование проводят по оценке выраженности иммунного ответа у привитых и переносимости препарата на ограниченном контингенте участников.

Всегда при начале разработки нового препарата определяют особенности иммунного ответа и так называемые суррогатные маркеры, то есть антитела к определенному антигену в защитной концентрации. Защитную концентрацию антител к новым антигенам устанавливают на ранних этапах разработки новой вакцины. Для большинства существующих вакцин показатели иммуногенности и антигенные мишени уже известны, и при копировании (воспроизводстве) уже имеющейся вакцины процесс идет гораздо быстрее (например, при копировании вакцины против пневмококковой инфекции или гепатита B).

Какие были результаты опробования вакцины на разработчиках

Сразу после синтеза нового препарата, ученые провели доклиническое тестирование на хомячках и приматах. Проверяли токсичность, безопасность и эффективность новой вакцины. Никаких осложнений, побочных реакций у животных не возникло, поэтому ученые приступили к  клиническим испытаниям на людях.

Первая фаза испытаний обычно проводится на небольшой группе здоровых добровольцев. Для тестирования российской вакцины «Спутник V»   было привлечено 76 военных возрастом от 18 до 60 лет. Фаза была разделена на два этапа.

Первый этап длился 28 дней. Девятнадцати добровольцам поставили первую часть вакцины, основанной на ослабленном аденовирусе 26 типа, другим девятнадцати – вторую, с аденовирусом 5 типа. Так была проверена безопасность обоих компонентов вакцины. Результатом этапа стала хорошая переносимость препарата всеми добровольцами. Побочные эффекты были легкими или умеренными:

• боль в месте инъекции (58%);
• повышение температуры (50%);
• головная боль (42%);
• слабость (28)%;
• боль в мышцах и суставах (24%);

Опасных для жизни побочных эффектов обнаружено не было.

Во время второго этапа исследовался уже формирующийся после вакцинации иммунитет. Все добровольцы получили обе части вакцины с разницей в 21 день между ними. На 28 день после введения второй дозы, с помощью высокоточных тестов, у 100% добровольцев были обнаружены антитела к SARS-CoV-2. Более того, было доказано формирование другого – клеточного  иммунитета. Обычно он сохраняется в «памяти» организма несколько лет.

Спустя три месяца после старта третьей фазы клинических испытаний в декабре 2020 г. российский Минздрав принял решение совместить последний этап исследований с массовой вакцинацией населения прививкой «Спутник V».  Решение приняли оперативно, основываясь на предварительных результатах, опубликованных разработчиками вакцины в ноябре 2020 г.

В основе проведенных расчетов лежат случаи заболевания COVID-19 среди уже привитых добровольцев. Из общего числа участников испытаний, получивших обе положенные инъекции вакцины или плацебо (18 794), к концу третьей недели после второго укола вирус был диагностирован у 39 человек.

31 случай заражения был выявлен у тех, кто получил плацебо. В группе волонтеров, привитых настоящей вакциной, COVID-19 был диагностирован у восьмерых (группа получивших вакцину – в три раза больше группы плацебо). Сопоставление результатов по двум группам дает результат эффективности вакцины в 95%.

« Набранная группа участников исследований позволяет в полной мере исследовать профиль безопасности и профилактической эффективности вакцины на длительном промежутке времени », – пояснили  в Минздраве.

Несмотря на то, что прививка «Спутник V» стала доступна всем желающим (за исключением группы с противопоказаниями), ученые продолжили наблюдение за добровольцами, принявшими участие в третьей фазе клинических испытаний. Второго февраля 2021г. разработчики вакцины представили результаты исследования в авторитетном медицинском издании The Lancet.

Как разработчики оценили безопасность и эффективность вакцины

Нынешняя статья в The Lancet – описание третьей фазы, то есть финальной стадии испытаний (хотя часто разработчики проводят еще и пострегистрационные исследования, которые проводят уже после того, как препарат выпущен в массовый оборот). Публикация , в которой авторы описывали итоги объединенной 1 и 2 фаз, также вышла в The Lancet в сентябре – и к ней были вопросы.

Главным образом, вопросы касались крайне малого числа добровольцев, их было всего 76, а полный курс вакцинации получили и вовсе 22 человека. Тем не менее, по итогам этих крайне урезанных 1 и 2 фаз вакцину зарегистрировали для ограниченного использования в России.

Третья фаза, проводившаяся только в Москве, шла уже тогда, когда москвичи из групп риска могли получить инъекцию настоящей вакциной. Де-факто, привиться мог практически любой желающий, что и делали добровольцы.

После первой инъекции участники испытаний массово сдавали тесты на антитела к S-белку, которые появляются, если человек получил препарат, и, те, кто не обнаружил их у себя, могли пойти и получить укол настоящей вакциной.

Очень многие поступали именно так, и в итоге размер и без того не очень большой плацебо-группы стал сокращаться. В частности, чтобы не допускать подобных вещей, третью фазу проводят до того, как препарат поступает в массовое обращение. В статье не уточняется, как выход добровольцев из группы плацебо повлиял на ход испытаний, но, вероятно, общая выборка из-за этого сократилась.

Тем не менее, статистики хватило для того, чтобы провести достоверный анализ. Разработчики оценивали эффективность вакцины, сравнивая количество случаев ковида в группах вакцины и плацебо, которые были выявлены, начиная с 21 дня после первой прививки. Аденовирусная векторная вакцина «Спутник V», она же «Гам-Ковид-Вак», вводится в два приема с интервалом 21 день, считается, что за этот срок успевает сформироваться иммунный ответ.

Первая инъекция содержит модифицированный человеческий аденовирус 26 типа, второй – модифицированный человеческий аденовирус 5 типа. Из генома аденовирусов удалены гены, необходимые, чтобы вызвать болезнь, но зато вставлен ген, кодирующий спайк или S-белок коронавируса.

Аденовирусы попадают внутрь клеток, где начинается синтез их белков – и S-белка SARS-CoV-2. Иммунная система «видит» чужеродные белки и формирует против них защитные инструменты. Вторая инъекция улучшает иммунный ответ, делая его более точным.

В среднем, на момент оценки у принимавших участие в испытаниях добровольцев прошло 48 дней с момента первой инъекции. То есть полноценный иммунный ответ на второй компонент только-только сформировался.

Итоговая эффективность вакцины при таких условиях составила 91,6%. Другими словами, вероятность человека из группы вакцины заразиться коронавирусом была на 91,6% меньше, чем у человека из группы плацебо.

Это очень хороший показатель, сравнимый с эффективностью мРНК-вакцин от компаний Pfizer/BioNTech и Moderna. Эффективность еще одной векторной вакцины от компании AstraZeneca, одобренной для широкого применения, составила 70% (впрочем, это кумулятивный показатель: у вакцины было два режима применения, и один из них показал эффективность 90%, а второй – 62%).

Глядя на эти цифры, важно помнить, что сопоставлять показатели эффективности вакцин в лоб нельзя, так как их испытания проводились по разным протоколам, с разным соотношением добровольцев в группах вакцины и плацебо и так далее. Тем не менее, эффективность 91,6%, полученная на основании достаточно хорошей статистики – это, определенно, успех.

Как вакцинация разработчиков повлияет на дальнейшую вакцинацию населения

У проблемы есть и очевидный экономический аспект. Гиганты фармацевтического рынка, так называемая Big Pharma, редко занимаются вакцинами. Производство вакцин, за исключением, возможно, вакцин от гриппа и вакцин от вируса папилломы человека, в последние годы считалось слабым рынком, за который конкурируют производители из развивающихся стран — например, Индии. Причина, в частности, в том, что потенциальная аудитория невакцинированных постоянно уменьшается.

Логично, что в связи с пандемией коронавируса Big Pharma вступила в гонку за создание вакцины. Но так как такие компании сфокусированы на разработке новых технологий и развивают в основном то, что можно защитить патентами, то и для вакцины выбрали модный, инновационный подход и по механизму действия, и по технологии. При этом цена объявлена порядка десятков долларов за дозу. Для сравнения, стоимость одной инъекции «Золгенсмы» (препарата для лечения спинально-мышечной атрофии) составляет около $2 млн за укол. При этом производство вакцины от производства этого препарата отличается по сути лишь масштабами. Следует упомянуть и о том, что рынок вакцины от коронавируса обещает быть высококонкурентным.

 

Эту проблему гиганты рынка решают разными способами. Если Pfizer, использовав для разработки вакцины экспертизу BioNTech, намерен производить ее на собственных мощностях, то Moderna планирует использовать для производства мощности контрактного производителя — компании Lonza, имеющего опыт производства гентерапевтических препаратов. Здесь следует отметить, что контрактные производители биотехнологических продуктов, подобные Lonza, в обычное «невоенное» время существуют благодаря биотех-разработчикам — как правило, стартапам. Именно поэтому такие контрактные производства убыточны не только в российских условиях, но нередко и за рубежом. Российские биотехнологические стартапы исчисляются десятками, а не сотнями и тысячами, как было бы желательно для успешной экономической схемы. Решением проблемы могло бы быть государственное финансирование контрактных производителей гентерапевтических препаратов для целей их внедрения. Однако такие подобные инициативы пока не нашли поддержки со стороны правительства и институтов развития.

Какие были реакции населения на новость о том, что разработчики опробовали на себе вакцину

Далее, в первый день массовой вакцинации вакциной от Pfizer/BioNtech в Великобритании у двух нянечек развилась анафилактическая реакция, и местный регулятор MHRA выпустил заявление, что людям с известными серьезными аллергическими реакциями не стоит прививаться этой вакциной. Что же, выходит, опять разработчики скрыли правду? 

Нет. Анафилактическая реакция — один из самых известных серьезных побочных эффектов в ответ на введение вакцины (и не только вакцины). Она бывает у совсем небольшого числа людей и проявляется с разными вакцинами. Врачи хорошо про это знают, поэтому в любом прививочном кабинете всегда наготове есть шприц-ручка с адреналином, который моментально купирует это осложнение. Именно из-за ничтожно малого, но не нулевого риска такой реакции вас всегда просят некоторое время оставаться в видимости врача после прививки.

Нянечки, которым понадобился укол адреналина после вакцинации от коронавируса, знали, что для них характерна такая реакция — очевидно, у них уже бывало это осложнение после других прививок. Зачем они решили привиться от коронавируса — неясно. Вероятно, очень боялись заболеть. 

Наличие истории анафилактических реакций на прививки не было критерием невключения добровольцев в третью фазу испытаний. Но логично предположить, что люди, знающие за собой такую особенность, вряд ли рвались участвовать в них. Так что тут тоже все естественно: это ожидаемое осложнение, и оно ожидаемо проявилось. Людей со склонностью к такой реакции очень мало, но им правда нельзя прививаться. И это те самые люди, кого мы все защищаем от опасных болезней коллективным иммунитетом, делая прививки.

Какие были последствия опробования вакцины на разработчиках

- Большинство доступных в настоящее время вакцин используются в здравоохранении на протяжении десятилетий, и миллионы людей получают их ежегодно, - отмечает наш эксперт. - Как и все лекарственные препараты, каждая вакцина должна пройти всестороннее и тщательное тестирование, чтобы убедиться, что она безопасна, прежде чем ее можно будет включить в программу вакцинации.

1. ДОКЛИНИЧЕСКИЙ ЭТАП

- Скрининг и оценка. Проводится без тестирования на людях.

Это позволяет определить, какой антиген нужен для вызова иммунного ответа.

- Тестирование на животных. Экспериментальная вакцина сначала тестируется на животных, чтобы оценить ее безопасность и способность предотвращать заболевания.

Если вакцина вызывает иммунный ответ, она затем проходит клинические испытания на людях в три этапа или Фазы.

2. КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ

Фаза 1: Небольшое количество добровольцев.

Так уже на людях оценивается безопасность вакцины, подтверждается, что она вызывает иммунный ответ, и определяется правильная дозировка. Обычно на этом этапе вакцины тестируются на молодых здоровых взрослых добровольцах.

Фаза 2: Испытания на сотнях добровольцев.

Затем вакцину вводят нескольким сотням добровольцев для дальнейшей оценки ее безопасности и способности вызывать иммунный ответ. На этом этапе обычно проводится несколько испытаний, чтобы понять, как вакцина работает для разных возрастных групп, и изучить варианты составов вакцины. Группа, которая не получала вакцину, обычно включается в фазу в качестве группы сравнения, чтобы определить, связаны ли изменения в вакцинированной группе с вакциной или произошли случайно.

Фаза 3: Испытания на тысячах добровольцев.

Затем вакцину вводят тысячам добровольцев в так называемых рандомизированных двойных слепых клинических испытаниях - и сравнивают с аналогичной группой людей, которые не получали вакцину, но им давали препарат сравнения.

- В большинстве случаев испытания третьей фазы проводятся в нескольких странах и в нескольких центрах внутри страны, чтобы убедиться, что результаты оценки эффективности вакцины сопоставимы и вакцину можно применять для разных групп населения, - говорит Артем Гиль. - Во время второй и третьей фазы испытаний добровольцы и ученые не знают, кто получил тестируемую вакцину, а кто – препарат сравнения. Это называется «ослеплением» и нужно для того, чтобы ни добровольцы, ни ученые не повлияли на результаты.

Как разработчики опробовали вакцину на себе

Сотрудники Национального исследовательского центра эпидемиологии и микробиологии имени Н. Ф. Гамалеи, которые согласились протестировать на себе разработанную в этом же центре вакцину от коронавируса, показали наличие в организме антител к COVID-19.

«Все разработчики, которые участвовали в создании этой вакцины, добровольно провакцинировались, понимая ее безопасность и ту ответственность, которая существует в процессе разработки препарата, то есть они не могли себе позволить ни уйти на самоизоляцию, ни, тем более, заболеть. Естественно, антитела есть. У нас не просто проверены антитела, у нас проверено наличие протективных антител, вирусонейтрализующих», — отметил директор центра Александр Гинцбург, слова которого приводит ТАСС, в передаче «Жить здорово!» на «Первом» канале.

Как подчеркнул глава научного учреждения, в центре рассчитывают на начало массовой вакцинации жителей России от коронавируса уже в начале осени 2020 года. При этом сам процесс может растянуться на 6-9 месяцев.

Напомним, ранее Ассоциация организаций по клиническим исследованиям (АОКИ), объединяющая крупнейшие мировые фармацевтические компании, раскритиковала НИЦ эпидемиологии и микробиологии имени Н. Ф. Гамалеи за то, что они проверяют собственную разработку на своих сотрудниках.

«Мы выступили против проведения исследований без получения предварительного разрешения. Дело в том, что и российское, и международное законодательство требует, чтобы проводимое исследование перед этим прошло необходимую экспертизу, и соответственно было получено разрешение, в том числе регуляторных органов страны.

Теоретически участниками исследования могут быть, в том числе разработчики и сотрудники разработчиков. Но эти категории относятся к уязвимым группам, и при проведении исследований с их участием необходимо уделять особое внимание добровольности, чтобы привлечение не было принудительным», — отметила исполнительный директор АОКИ Светлана Завидова.

Как вакцинация разработчиков повлияет на дальнейшие испытания вакцины

Это исследование на группе больных из 100-200 человек. Для испытания вакцин на 2 фазу набирают добровольцев с разным состоянием здоровья, в том числе с хроническими заболеваниями.

Люди с различными заболеваниями обычно становятся участниками 2 фазы испытаний по рекомендации врача. Медицинское обследование на протяжении эксперимента, все виды лечения по профилю исследования в этом случае бесплатные. Для некоторых пациентов участие в клинических испытаниях — это шанс отстоять свою жизнь у смертельного заболевания, так как получить ещё незарегистрированный и потенциально более эффективный лекарственный препарат другим путём невозможно.

Во время 2 фазы препарат используют в терапевтических дозировках и оценивают его эффективность, а также выявляют оставшиеся незамеченными ранее побочные эффекты.

Требования к качеству 2 фазы значительно выше. В идеале это рандомизированные двойные слепые исследования с плацебо-контролем.

Рандомизированные — значит всех участников делят на группы случайным образом, а не по желанию врача. Одна из групп будет получать вместо лекарства пустышку — плацебо.

Двойное слепое — значит ни пациенты, ни врачи, участвующие в эксперименте, не будут знать о том, кто какое лечение получает. Для этого плацебо и традиционные препараты должны выглядеть одинаково, а данные о них и пациентах шифруются.

Если препарат оказался эффективнее плацебо, лекарство допускают до следующего этапа. Отсев на этом этапе — около 70% вступивших в него веществ.

Собственно, преодолев это этап испытаний, вакцины от коронавируса получают сейчас временную регистрацию на особых условиях и поступают в поликлиники и прививочные пункты для свободной вакцинации населения. Хотя по правилам мирного времени впереди ещё главные тесты.

Какие были реакции других стран на новость о том, что разработчики опробовали на себе вакцину

Вакцина против коронавируса от компании Pfizer и BioNTech вызывает долгосрочные неврологические нарушения, вплоть до болезней Альцгеймера и Лу Герига. К такому выводу пришли ученые, проведя новое исследование препарата. Эти вакцины на основе РНК уже были одобрены в США по экстренному приказу без широких и долгосрочных испытаний на безопасность. Но по новым данным ученых, такая технология навсегда изменяет человеческую ДНК. «360» разбирался, возможны ли такие серьезные изменения и что грозит американским регуляторам в случае подтверждения опасности одобренных вакцин.

Исследование ученых былов журнале Microbiology & Infectious Diseases. Его результаты показывают, что вакцина против COVID-19 от Pfizer потенциально может вызывать заболевания, связанные с прионами, которые, по данным Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), являются нейродегенеративными заболеваниями, повреждающими мозг.

При этом в документе отмечается, что текущие вакцины против SARS-CoV-2 на основе РНК были одобрены в США по экстренному приказу без обширных долгосрочных испытаний на безопасность. Имеется в виду технология матричной РНК (мРНК) в вакцинах, которая ранее никогда не применялась к людям.

По данным ученых, технология мРНК навсегда изменяет человеческую ДНК. Генетически модифицированные (ГМО) белки, используемые в препарате против коронавируса от Pfizer, интегрируются в геном человека. Там они остаются навсегда. Другими словами, если человеку ввели этот препарат, то пути назад уже нет, подчеркнули ученые.

Это подтверждает Национальная медицинская библиотека США, которая определила, что влияние мРНК необратимо, отмечено в материале. Таким образом, здоровье любого, кто получает экспериментальную инъекцию мРНК, подвергается огромному риску.

Последовательность РНК-вакцины, а также взаимодействие целевого белка и спайк-белка были проанализированы на предмет возможности преобразования внутриклеточных РНК-связывающих белков, ДНК-связывающего белка TAR (TDP-43) и FUS в их патологические конформации прионов, говорится в материале.

При этом в исследовании отмечается, что TDP-43 — это белок, вызывающий деменцию, БАС (боковой амиотрофиический склероз, известный также как болезнь Лу Герига) и болезнь Альцгеймера. Точно так же, согласно базе данных генома человека, белок FUS связан с БАС и наследственными эссенциальными треморами, отмечается в отчете ученых.

Какие были последствия опробования вакцины на разработчиках на дальнейшее развитие вакцины

«Вакцины, существующие много лет, в частности те, которыми прививают детей, абсолютно безопасны. Каждый подозрительный случай осложнения после прививки расследует комиссия специалистов, выясняя обстоятельства, позволяющие установить связь заболевания с вакциной, нарушением техники иммунизации, особенностями реактивности пациента,— рассказывает знакомый врач-вакцинолог.— И если вдруг после вакцинации у ребенка дебютировали, к примеру, диабет I типа или вакциноассоциированное заболевание, это чистое совпадение. Они бы и так рано или поздно проявились».

С новыми вакцинами все не так просто. Пожалуй, самая знаменитая история, вызвавшая много споров по поводу безопасности вакцин, произошла в 1976 году в США. 5 февраля военнослужащий на базе Форт-Дикс в штате Нью-Джерси почувствовал недомогание, а на следующий день умер. Через две недели медицинские власти объявили, что виновником стал новый штамм свиного гриппа. За пределы военной базы этот вирус не вышел, но страшно напугал всю Америку, потому что оказался родственником «испанки», выкосившей полмира в 1918 году. Чуть позже обнаружили еще один штамм, циркулировавший всего-то до марта, но общественность насела на тогдашнего президента США Джеральда Форда с требованием провести всеобщую вакцинацию.

К октябрю вакцина была готова.

Уже через несколько дней после начала прививочной кампании скончались три пожилых американца — их смерти тут же связали с вакциной.

А когда стали поступать сообщения, что прививка провоцирует синдром Гийена—Барре — острую аутоиммунную реакцию, вызывающую паралич, в стране началась настоящая паника, особенно если учесть, что с октября по декабрь успели привить 48 млн человек, или 22% населения США. Последствия вакцинации от гриппа, который даже не спровоцировал эпидемии, оказались несопоставимо тяжелыми. Однако общество прививку все-таки получило — от преждевременного выпуска на рынок сырых вакцин.

Этот случай не единственный. По данным журнала The Economist, вакцина пандемрикс, в мае 2008 года утвержденная Евросоюзом, провоцировала нарколепсию — нервное заболевание с галлюцинациями, дневными приступами сонливости и нарушениями ночного сна. Статистика зафиксировала примерно один случай на 55 тыс. вакцинированных, а только в Великобритании пандемрикс получили около 6 млн человек. Серьезными побочными эффектами прославилась также вакцина роташилд от ротавирусной инфекции (кишечный грипп), выпущенная на рынок США в конце 1990-х годов. Она вызывала редкое, но опасное заболевание, связанное с непроходимостью кишечника, и ее быстро сняли с производства.