Лечение Covid-19 с помощью ивермектина: эффективность и безопасность

Лечение Covid-19 с помощью ивермектина: эффективность и безопасность

Справочная информация: в декабре 2019 года в Китае были выявлены пациенты с пневмонией, вторичной по отношению к новому подтипу коронавируса (COVID-19). За несколько недель вирус распространился, и случаи заболевания начались практически по всему миру. В феврале 2020 года ВОЗ объявила пандемию. Тяжелые симптомы были обнаружены у пациентов в основном с сопутствующими заболеваниями и в возрасте старше 50 лет. В настоящее время нет доказанной терапевтической альтернативы. Исследования in vitro и наблюдения показали, что противомалярийные препараты (хлорохин и гидроксихлорохин) обладают противовирусной активностью и повышают клиренс вируса. С другой стороны, ивермектин, как было показано in vitro, снижает репликацию вируса, а в наблюдаемой когорте - более высокий клиренс вируса с многообещающими клиническими результатами. Пока не существует стандарта лечения, и необходимы клинические испытания, чтобы найти эффективные альтернативы лечению. Цель: оценить безопасность и эффективность лечения гидроксихлорохином и ивермектином тяжелых инфекций COVID-19 у не госпитализированных пациентов в критическом состоянии. Материал и методы. Рандомизированное контролируемое исследование пациентов с диагнозом респираторной инфекции COVID-19, предъявляющих критерии для госпитализации. Будет проведена рандомизация для получения гидроксихлорохина в дозе 400 мг каждые 12 часов в течение одного дня, а затем по 200 мг каждые 12 часов, чтобы завершить 5-дневный график лечения. Группа 2: ивермектин 12 мг каждые 24 часа в течение одного дня (менее 80 кг) или ивермектин 18 мг каждые 24 часа в течение одного дня (более 80 кг) + плацебо до пятого дня. Группа 3: плацебо. Перед рандомизацией будет оцениваться риск сердечно-сосудистых осложнений, определяемый по скорректированному интервалу QT, связанный с приемом гидроксихлорохина. Если пациент относится к группе высокого риска, распределение будет осуществляться только для ивермектина или плацебо при независимой рандомизации, если риск низкий, может быть назначена любая из трех групп. Исходы: первичным исходом будет выписка из больницы для улучшения состояния. Исходы безопасности будут требовать механической интубации, септического шока или смерти. Клиренс вируса также будет оцениваться с помощью ПЦР, которую будут проводить на 5-й день после поступления, 14-й и 21-й дни.

Связанные вопросы и ответы:

Что такое ивермектин и как он используется в медицине

Подробное описание

Это рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое исследование в параллельных группах. На этапе скрининга/регистрации (от визита 1.1 до визита 1.3) будет получено информированное согласие и будут выполнены процедуры скрининга. Экспресс-тест на антиген будет предлагаться всем пациентам, у которых нет результатов полимеразной цепной реакции (ПЦР) или результатов экспресс-теста на антиген при скрининге (каждый из этих тестов может считаться частью стандартной процедуры учреждения). ). Подходящие субъекты будут рандомизированы 1: 1 для получения ивермектина или плацебо. Субъектам будет выдан исследуемый продукт (IP) в зависимости от их массы тела, и они примут первую дозу IP на месте. Субъекты получат портативные пульсоксиметры для мониторинга насыщения кислородом периферических капилляров (SpO2) в домашних условиях. Этап лечения продлится 3 дня и будет включать выезд на место 1.3 и визиты по телефону 2 и 3, которые будут проводиться в следующие 2 дня. Результаты теста ПЦР или экспресс-теста на антиген будут сообщены субъектам, как только они станут доступны. Субъекты с отрицательными результатами ПЦР-теста на COVID-19 или экспресс-теста на антиген будут исключены из исследования, если через несколько дней у них не будет положительного результата экспресс-теста на антиген или ПЦР-теста на COVID-19. Субъекты будут наблюдаться до 28-го дня.

Во время последующего наблюдения испытуемые будут совершать телефонные звонки с 4 по 9 через день, а затем через неделю (день 21) будет проведено 10 посещение. Субъектам будет предложено измерять насыщение кислородом, а также температуру тела во время всех посещений по телефону и сообщать о соответствующих результатах исследователю. Посещение на месте 11 является последним посещением (День 28). Субъекты вернут IP (включая пустые и частично пустые контейнеры) и пульсоксиметры.

Кроме того, испытуемым будет предоставлен контактный номер, доступный круглосуточно и без выходных, чтобы связаться с исследователем, если их состояние ухудшится. В случае ухудшения состояния здоровья (одышка, лихорадка продолжительностью более 6 дней, SpO2 ≤ 95% или любые другие критерии ухудшения на основании заключения исследователя), подтвержденные во время визита по телефону, субъекты внеплановый визит на объект.

Субъекты будут госпитализированы, если они соответствуют любому из следующих критериев: пневмония, подтвержденная рентгенографией грудной клетки; SpO2 ≤ 94% или парциальное давление кислорода в крови (PO2) 20 об/мин; лихорадка (температура тела ≥ 37,8 °C) в течение более 6 дней плюс один из следующих аналитических параметров: С-реактивный белок (СРБ) > 5 мг/дл, ферритин > 500 нг/мл или D-димер > 700 нг/мл. Если есть какое-либо другое состояние, требующее госпитализации по мнению следователя, это состояние должно быть подробно задокументировано в личном деле субъекта, включая описание того, была ли госпитализация вызвана инфекцией SARS-CoV-2.

Какие доказательства есть в пользу использования ивермектина в лечении Covid-19

Недавно возникшая коронирусная болезнь 2019 года (COVID-19) распространилась по всему миру: по последним оценкам, по состоянию на ноябрь 2020 года было диагностировано более 236 миллионов случаев, что привело к 4,8 миллионам смертей1. Терапевтические подходы необходимы для улучшения результатов у пациентов с COVID-19, так как еще не было доказано, что ни один противовирусный препарат не является убедительно полезным при инфекции COVID-19, особенно у пациентов с легкой и средней степенью тяжести. Растет интерес к противопаразитарному препарату ивермектину, который ранее изучался как противовирусное, противовоспалительное и противораковое действие2. Также сообщалось, что он обладает активностью in vitro против SARS-CoV-23. Его противовирусные свойства были обусловлены действием на опосредованный импортином 2/1 ядерный транспорт. Ивермектин предотвращает связывание вирусных белков с импортином 2/1, что делает вирусные белки неспособными проникнуть в ядро ​​и вызвать инфекцию4.

В нескольких клинических исследованиях был обнаружен положительный эффект ивермектина при COVID-195-9. Однако в некоторых исследованиях не было обнаружено существенной разницы между группой пациентов, получавших ивермектин, и контрольной группой10. До сих пор отсутствуют контролируемые исследования, оценивающие ивермектин при COVID-19. Ивермектин безопасен, с зарегистрированным побочным эффектом менее 1%. Следовательно, необходимо провести клиническое испытание ивермектина у пациентов с COVID-19. Целью этого исследования является установление эффективности ивермектина у пациентов с COVID-19 с легким и умеренным заболеванием по сравнению с обычным случаем.

Есть ли какие-либо противопоказания к применению ивермектина у пациентов с Covid-19

Ивермектин используется для лечения или профилактики паразитов у животных, чаще — у лошадей. Но уже зафиксировано множество случаев госпитализации людей после самолечения этим препаратом. Принимать его стали после массовых публикаций в Сети о том, что это ветеринарное лекарство — панацея от COVID-19, говорится всообщенииУправления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).

«Учитывая количество смертей от ковида, неудивительно, что люди ищут нетрадиционные методы лечения, в том числе не одобренные официально», — отмечают эксперты. — Но важно помнить, что подобное лечение может нанести серьезный вред».

Препарат не является противовирусным средством, не был одобрен FDA для лечения или профилактики COVID-19.

«Лекарство может назначаться людям для лечения состояний, вызванных паразитическими червями: кишечного стронгилоидоза и онхоцеркоза (речной слепоты). Некоторые местные применения ивермектина одобрены для лечения головных вшей и кожных заболеваний, таких как розацеа», — пишет FDA.

По данным агентства, прием препарата в буквальном смысле в лошадиных дозах может быть токсичным для человека. И даже в небольшой концентрации его взаимодействие с другими лекарствами, такими как антикоагулянты, также потенциально опасно.

FDA напоминает, что по-прежнему эффективными способами ограничить распространение COVID-19 считаются ношение маски, соблюдение дистанции не менее 1,5 метров, частое мытье рук и отказ от посещения общественных мест.

Добавим, что в начале марта было опубликованоисследованиеоб «эффекте» ивермектина как средства для лечения COVID-19 легкой степени. Оно проводилось учеными США. В нем участвовали случайно выбранные 476 взрослых пациентов с легким ковидом и симптомами в течение 7 дней и меньше. Проявление и продолжительность симптомов у тех, кто прошел 5-дневый курс приема ивермектина и тех, кто принимал плацебо, существенно не отличались.

«Полученные данные не подтверждают использование ивермектина для лечения COVID-19 в легкой форме, хотя могут потребоваться более крупные испытания, чтобы понять влияние ивермектина на другие клинически значимые результаты», — пишут авторы.

Как ивермектин влияет на вирус SARS-CoV-2

Ивермек^®вводят однократно в/м с соблюдением правил асептики: свиньям - в область шеи или внутренней поверхности бедра, жвачным животным - в область крупа или шеи в следующих дозах:

• крупному и мелкому рогатому скоту, оленям и верблюдам - 1 мл на 50 кг массы животного (200 мкг ивермектина на 1 кг массы);
• свиньям - 1 мл на 33 кг массы животного (300 мкг ивермектина на 1 кг массы).

В тяжелых случаях заболевания животных саркоптоидозами обработку проводят двукратно с интервалом 8-10 дней.

В случае если объем вводимого раствора составляет более 10 мл, его следует вводить животному в несколько мест.

Обработку животных против нематодозов проводят осенью перед постановкой на стойловое содержание и весной перед выводом на пастбище, против оводовых инвазий - сразу после окончания лета оводов, против возбудителей арахноэнтомозов - по показаниям.

Каждую серию препарата предварительно испытывают на небольшой группе (7-10 голов) животных. При отсутствии осложнений в течение 3 дней приступают к обработке всего поголовья.

Курам (цыплятам-бройлерам, племенной птице, ремонтному молодняку и птице в период линьки) Ивермек^®применяют перорально групповым способом с водой для поения в суточной дозе 400 мкг ивермектина на 1 кг массы птицы, что соответствует 0.4 мл/л питьевой воды.

Для приготовления лечебного раствора Ивермек^®в разовой дозе, рассчитанной на обрабатываемое поголовье птиц, разводят в 1/4 части суточной нормы потребляемой питьевой воды. Выпаивают приготовленный лечебный раствор при нематодозах однократно, при арахноэнтомозах - трехкратно: 2 раза с интервалом 24 ч, а затем 1 раз через 14 суток.

Для гарантированного получения птицей лечебной дозы препарата за 2 ч до выпаивания раствора прекращают подачу питьевой воды.

Особенностей действия лекарственного препарата при первом применении и отмене не выявлено.

Следует избегать нарушений схемы применения препарата, т.к. это может привести к снижению его эффективности. В случае пропуска очередной обработки ее следует провести как можно скорее в той же дозе.

Может ли ивермектин использоваться для профилактики Covid-19

Цель этого испытания состоит в том, чтобы понять:

1. Метформин по сравнению с флувоксамином по сравнению с ивермектином по сравнению с метформином+флувоксамином по сравнению с метформином+ивермектином превосходит плацебо у не госпитализированных взрослых с болезнью SARS-CoV-2 для предотвращения прогрессирования болезни Covid-19.
2. Чтобы понять, превосходят ли активные лечебные группы плацебо в улучшении вирусной нагрузки, серологических маркеров, связанных с Covid-19, и кишечного микробиома у не госпитализированных взрослых с инфекцией SARS-CoV-2.
3. Чтобы понять, предотвращает ли какой-либо из активных методов лечения синдром длительного ковида, PASC (пост-острые последствия инфекции SARS-CoV-2).

Обзор исследования

Подробное описание

Коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2) представляет собой быстро распространяющуюся вирусную инфекцию, вызывающую болезнь COVID-19. В настоящее время не существует окончательной профилактической или ранней амбулаторной терапии Covid-19. В исследовании оценивают 3 существующих дженерика: метформин, флувоксамин и ивермектин.

Метформин: анализы тканей in silico, in vitro, ex-vivo позволяют предположить, что метформин ингибирует репликацию вируса SARS-CoV-2 (Castle et al., Gordon et al., Schaller et al.). Несколько ретроспективных когортных анализов показали связь между приемом метформина до заражения SARS-CoV-2 и менее тяжелыми исходами. Kow, J Med Virol провела метаанализ с общим отношением шансов смертности 0,62 (0,43–0,89). Гордон и др. обнаружили снижение SARS-CoV-2 и повышение жизнеспособности клеток при применении метформина in vitro. (Гордон и др., Природа). В то время как противовирусная активность может способствовать наблюдаемым ассоциациям снижения тяжести Covid-19, метформин имеет доказанную историю полезных иммуномодулирующих эффектов, в том числе на СРБ, ИЛ-6 и ФНО-альфа, внеклеточные ловушки нейтрофилов и улучшение Т-клеточный иммунитет. Амбулаторное использование метформина в настоящее время связано с более низким уровнем ИЛ-6, СРБ и соотношением нейтрофилов и лимфоцитов у лиц с Covid-19 (Lou et al, Diabetes Care 2020).

Флувоксамин: оказывает противовоспалительное действие при инфекции SARS-CoV-2. Имеются данные о том, что инфекция SARS-CoV-2 вызывает стресс ER и активирует пути ответа развернутых белков. Рецептор сигма-1 (S1R) представляет собой белок-шаперон ER, который регулирует выработку цитокинов посредством взаимодействия с IRE1. Флувоксамин является селективным ингибитором обратного захвата серотонина, который является мощным агонистом S1R. Ранее было показано, что флувоксамин защищает мышей от септического шока и уменьшает воспалительную реакцию. Существует потенциал для флувоксамина в качестве иммуномодулирующего средства для лечения SARS-Cov-2. Флувоксамин в клетках CACO2, инфицированных SARS-Cov-2, вызывал снижение выработки ряда цитокинов, включая IL-6, IL-8, CXCL1 и CXCL10.53 Рандомизированное контролируемое клиническое исследование с участием 152 пациентов показало, что пациенты, получавшие флувоксамин, реже испытывали клиническое ухудшение или серьезные побочные эффекты из-за SARS-Cov-2 по сравнению с плацебо (0% против 8%). Последующая наблюдательная когорта в реальном мире имела аналогичные результаты: 0% (0/65) госпитализаций с флувоксамином по сравнению с 12% (6/48) с наблюдением.

Ивермектин также продемонстрировал противовоспалительное действие, которое уменьшило бы вредный каскад цитокинов, наблюдаемый при тяжелой болезни Covid-19. Недавнее исследование по оценке мультитерапии, включающей однократную дозу 12 мг ивермектина, показало снижение числа госпитализаций на 75%. Другое небольшое двойное слепое РКИ показало значительное повышение вероятности элиминации вируса после 5-дневного курса ивермектина. В другом РКИ, проведенном в марте 2021 г., не сообщалось о влиянии на уменьшение симптомов, но оно было недостаточно мощным для оценки снижения частоты госпитализаций. РКИ с ивермектином необходимо провести в США, так как эндемический стронгилоидоз в других странах может исказить результаты.

Статистические соображения:

Независимый совет по мониторингу безопасности данных будет оценивать безопасность примерно два раза в месяц; и будет оценивать бесполезность и эффективность по крайней мере дважды на протяжении всего исследования. Если одна из ветвей достигает заранее определенных границ бесполезности или эффективности, DSMB рекомендует закрыть эту ветвь(и). Подробный план статистического анализа будет разработан слепым статистиком и соисследователями и в соответствии с протоколом будет представлен в DSMB.

Какие побочные эффекты могут возникнуть при использовании ивермектина

Описание

Критерии включения:

1. Возраст от 18 до 65 лет включительно.
2. Масса тела >45 кг.
3. Индекс массы тела >18,5.
4. Тесный контакт с человеком, у которого подтверждена инфекция SARS-CoV-2, подтвержденная ПЦР, в течение 5 дней до скрининга.
5. Будет зарегистрирован только один член одного домохозяйства.
6. Участники должны иметь возможность дать информированное согласие и соблюдать запланированные мероприятия/посещения исследования и оценки исследования.
7. Пациент с положительным индексом SARS-CoV-2 должен иметь возможность дать согласие на получение задокументированного положительного теста ПЦР.
8. Женщины-участницы детородного возраста должны использовать высокоэффективный метод контрацепции на протяжении всего испытания.

Критерий исключения:

1. Беременные или кормящие грудью.
2. Участники, которым была введена вакцина против COVID-19 до включения или которым была запланирована вакцинация в течение всего периода исследования.
3. Положительный результат на COVID-19 (ПЦР или тест на антиген) в течение 8 дней после скрининга.
4. Наличие типичных симптомов COVID-19 (лихорадка >38°C, SpO2 ниже 93%, одышка, затрудненное дыхание, озноб, повторная дрожь с ознобом, агевзия, аносмия, кашель, миалгия, головная боль) в течение последних 48 часов до скрининга.
5. Повышенная чувствительность к любому компоненту ивермектина.
6. Участники, которым вводили ивермектин в течение 30 дней до скрининга.
7. Участие в другом интервенционном исследовании в течение последних 30 дней или 5 периодов полураспада ИЛП другого исследования, в зависимости от того, что наступит раньше.
8. Участники с желудочно-кишечными эрозиями и язвами (например, эрозивный эзофагит, язва желудка, язвенный колит и др.).
9. Нейротоксичность ивермектина или других субстратов или ингибиторов парагликопротеина (p-gp) в анамнезе.
10. Текущее использование моноклональных антител для лечения COVID-19.

Как эффективен ивермектин в сравнении с другими лекарственными средствами для лечения Covid-19

Эксперты из крупнейших ассоциаций врачей и фармацевтов – American Medical Association, American Pharmacists Association и American Society of Health-System Pharmacists – выступили с заявлением о требовании немедленного запрета на назначение, продажу и применение ивермектина для профилактики или лечения COVID-19 вне клинических исследований.

В США ивермектин одобрен для лечения людей от паразитических инфекций, но не имеет аналогичного одобрения для профилактики и лечения COVID-19. Он также доступен для ветеринарного применения, но, подчеркивают эксперты, лекарства, предназначенные для животных, не должны использоваться для лечения людей.

При этом, по данным фармацевтов, объём выписываемого врачами и продаваемого ивермектина за последние несколько месяцев выросло в 24 раза. А заодно в 5 раз по сравнению с допандемическими временами увеличилось и число обращений в токсикологические центры по поводу отравления ивермектином. FDA также сообщает о нескольких случаях госпитализации людей, которые занимались самолечением ветеринарными препаратами ивермектина, предназначенными для лошадей.

Представители FDA добавляют, что ни одна форма ивермектина на сегодняшний день не получила одобрения для профилактики или терапии коронавирусной инфекции. В перечень симптомов отравления препаратом входят: тошнота, рвота, диарея, гипотония, неврологические эффекты (спутанность сознания, галлюцинации, судороги). В самых тяжелых случаях развивается кома и наступает смерть человека.