Как выбрать эффективное лекарство против COVID-19: сравнительный анализ

Как выбрать эффективное лекарство против COVID-19: сравнительный анализ

Макролиды являются антибиотиками широкого спектра действия. Представителями являются эритромицин, азитромицин, рокситромицин. Механизм действия связан с ингибированием синтеза белка за счет связывания с большой субъединицей рибосом, в результате чего нарушается процесс транслокации и рост полипептидной цепи. Среди антибиотиков, используемых против COVID-19, наиболее часто используется азитромицин. Он имеет длительный период полувыведения и отличное проникновение в ткани . Механизм противовирусной активности азитромицина до конца неизвестен. По одной из теорий азитромицин нарушает процессы подкисления и расщепления эндосом, необходимых для репликации вируса и инфекции. Нарушение происходит путем повышения уровня рН при накоплении азитромицина в эндосомальных везикулах .

Тетрациклины являются антибиотиками широкого спектра действия, представителями являются метациклин, доксициклин. Механизм действия связан с ингибированием синтеза микробных белков за счет связывания с малой субъединицей рибосомы. Тетрациклины обладают хорошей способностью проникать в ткани легкого . Противовирусные эффекты доксициклина могут быть обусловлены повышением регуляции противовирусного белка цинкового пальца (ZAP), предотвращающего накопление вирусной РНК в цитоплазме .

Фторхинолоны являются синтетическими антибиотиками широкого спектра действия. Представителями являются ципрофлоксацин, моксифлоксацин и левофлоксацин. Механизм их действия связан с ингибированием бактериальных ферментов, необходимых для синтеза ДНК. Интересно, что эти препараты также были рекомендованы при лечении внебольничной пневмонии у пациентов с COVID-19. В качестве химического производного хинолина, продрома хлорохина, противомалярийного препарата, эффективность которого доказана у пациентов с COVID-19, фторхинолоны могут проявлять противовирусную активность при лечении инфекции SARS-CoV-2. Ципрофлоксацин и моксифлоксацин могут связываться с SARS-CoV-2 3CLpro, который участвует в ингибировании репликации SARS-CoV-2. Кроме того, фторхинолоны также обладают иммуномодулирующей активностью, приводящей к ослаблению ответа цитокинов, необходимого для печально известного синдрома цитокинового шторма .

Связанные вопросы и ответы:

Какие препараты используются для лечения COVID-19

Хотя противовирусные препараты не были на 100% одобрены для всех случаев и стадий COVID-19, было предложено несколько подходов. Например, лопинавир / ритонавир по 400/100 мг перорально каждые 12 часов. Тем не менее, недавнее рандомизированное контролируемое открытое исследование не продемонстрировало никаких преимуществ лечения лопинавиром / ритонавиром по сравнению со стандартным лечением.

Доклинические исследования показали, что может быть эффективным как для профилактики, так и для лечения инфекций HCoV – ремдесивир (GS5734) – ингибитор РНК-полимеразы с активностью in vitro против нескольких РНК-вирусов, включая Эбола. Этот препарат был положительно протестирован на модели макак-резус с инфекцией БВРС-КоВ, а недавно – на макаках, инфицированных SARS-CoV-2. Также использовался альфа-интерферон (например, 5 миллионов единиц аэрозольной ингаляцией дважды в день). Но доказать эффективность такого лечения на людях ещё предстоит.

Для лечения пациентов с COVID-19 использовались некоторые противогриппозные препараты, такие как осельтамивир. Определенную эффективность против SARS-CoV-2 продемонстрировало in vitro другое лекарство от гриппа – фавипиравир (в России – авифавир). Опять же, ретроспективное исследование показало, что может улучшить скорость выделения и снизить уровень смертности пациентов с COVID-19 противовирусный арбидол широкого спектра действия.

Важно понимать, что фавипиравир и его российский аналог имеют много побочных эффектов, кроме этого они эффективны на ранних легких стадиях. А в Японии – стране, где был изобретен препарат, его применяют только против гриппа, не считая эффективным от коронавируса.

Что касается арбидола, то его ценность в лечении ковида также спорная. Он действует как иммуномодулятор, но эффективен не во всех случаях.

В России для лечения COVID-19 рекомендован Рибавирин, применяемый для лечения тяжелых вирусных инфекций, например, гепатита С. Насколько он эффективен при ковиде покажет время.

При первых симптомах простуды и гриппа врачи рекомендуют принимать противовирусный препарат Нобазит Форте (энисамия йодид), разработанный российской фармацевтической компанией ОАО «Авексима». Он предназначается для лечения.

Нобазит Форте оказывает комплексное воздействие на источник инфекции. Он не позволяет возбудителям проникать внутрь клеток и облегчает симптомы ОРВИ: озноб, головные боли, гипертермию. Препарат сокращает продолжительность болезни и ускоряет выздоровление. У пациентов, которые принимают Нобазит Форте, реже развиваются осложнения ОРВИ и гриппа.

Эксперты ВОЗ включили препарат в список лекарственных средств с прямым противовирусным действием (J05A – Direct Acting Antivirals). Российские специалисты внесли Нобазит Форте в методические рекомендации МЗ РФ по лечению инфекционных заболеваний в период пандемии SARS-CoV-2. В 2018 году препарат стал победителем международной фармацевтической премии «Зеленый крест».

Прием противовирусного средства Нобазит Форте повышает устойчивость организма к вирусным инфекциям, включая грипп и COVID-19.

Препараты для лечения COVID-19

Хотя противовирусные препараты не были на 100% одобрены для всех случаев и стадий COVID-19, было предложено несколько подходов. Например, лопинавир / ритонавир по 400/100 мг перорально каждые 12 часов. Однако недавнее рандомизированное контролируемое открытое исследование не продемонстрировало никаких преимуществ лечения лопинавиром / ритонавиром по сравнению со стандартным лечением.

Доклинические исследования показали, что может быть эффективным как для профилактики, так и для лечения инфекций HCoV – ремдесивир (GS5734) – ингибитор РНК-полимеразы с активностью in vitro против нескольких РНК-вирусов, включая Эбола. Этот препарат был положительно протестирован на модели макак-резус с инфекцией БВРС-КоВ, а недавно – на макаках, инфицированных SARS-CoV-2.

Также использовался альфа-интерферон (например, 5 миллионов единиц аэрозольной ингаляцией дважды в день). Но доказать эффективность такого лечения на людях ещё предстоит.

Противогриппозные препараты

Для лечения пациентов с COVID-19 использовались некоторые противогриппозные препараты, такие как осельтамивир. Определенную эффективность против SARS-CoV-2 продемонстрировало in vitro другое лекарство от гриппа – фавипиравир (в России – авифавир).

Опять же, ретроспективное исследование показало, что может улучшить скорость выделения и снизить уровень смертности пациентов с COVID-19 противовирусный арбидол широкого спектра действия.

Важные моменты

Важно понимать, что фавипиравир и его российский аналог имеют много побочных эффектов, кроме этого они эффективны на ранних легких стадиях. А в Японии – стране, где был изобретен препарат, его применяют только против гриппа, не считая эффективным от коронавируса.

Таким образом, выбор препарата для лечения COVID-19 должен быть тщательно рассмотрен и основан на индивидуальных особенностях пациента и стадии заболевания.

Какие критерии эффективности определяют выбор лекарства против COVID-19

В настоящее время следует выделить несколько препаратов, которые могут быть использованы при лечении COVID-19: фавипиравир, ремдесивир, умифеновир и интерферон-альфа.

Препарат фавипиравир – синтетический противовирусный препарат, селективный ингибитор РНК-полимеразы, активный в отношении РНК-содержащих вирусов. В ряде исследований было продемонстрировано, что фавипиравир эффективно ингибирует SARS-CoV-2 в культуре клеток. В январе 2020 г. в Китае было проведено открытое нерандомизированное исследование фавипиравира при лечении COVID-19 в сравнении с комбинацией лопинавир+ритонавир. В группе фавипиравира медиана времени до элиминации вируса составила 4 дня и была значительно меньше, чем в группе сравнения (11 дней). При этом к десятому дню элиминация вируса была зарегистрирована у 80% пациентов, получавших фавипиравир. Улучшение по данным КТ ОГК через 14 дней после окончания исследуемой терапии зафиксировано у 91,4% пациентов в группе фавипиравира и только у 62,2% пациентов в контрольной группе. Нежелательные реакции в группе фавипиравира наблюдались в 5 раз реже, чем в группе сравнения.

В Российской Федерации проведено клиническое исследование по оценке эффективности и безопасности препарата фавипиравир с участием 168 пациентов с легким и среднетяжелым течением COVID-19 (в соотношении амбулаторных и стационарных пациентов 4:1). Частота достижения клинического улучшения на 7-й день терапии в группе пациентов, получавших фавипиравир, была практически в 1,5 раза больше, чем в группе сравнения. Доля пациентов с элиминацией вируса в дни 3-й и 5-й дни терапии была выше в группе лечения фавипиравиром, что свидетельствовало о более раннем наступлении элиминации при применении препарата. В когорте стационарных пациентов, получавших фавипиравир, к 28-му дню терапии была выявлена клинически значимая разница по числу разрешившихся случаев по данным КТ ОГК.

Полученные данные позволяют разрешить применение препарата не только в стационаре, но и в амбулаторных условиях.

Режимы дозирования фавипиравира приведены в.

Другим препаратом, обладающим противовирусной активностью в отношении SARS-CoV-2, является ремдесивир. Его активный метаболит выступает в качестве аналога аденозинтрифосфата (АТФ) и конкурирует с природным АТФ-субстратом за включение в формирующиеся РНК-цепи с помощью РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса SARS-CoV-2, что приводит к задержанному обрыву цепи во время репликации вирусной РНК. В одном из масштабных исследований, включавшем 1063 пациента, было показано, что у пациентов, получавших 10-дневный курс лечения ремдесивиром, время выздоровления было короче на 4 дня в сравнении с группой, получавшей плацебо (11 и 15 дней соответственно). Достоверной разницы в частоте смертности в описанных группах получено не было. По данным другого клинического исследования 3-й фазы (NCT04292899) и анализа ретроспективной когорты пациентов, лечение ремдесивиром связано с более высоким процентом выздоровления (74,4% в сравнении с 59%) и снижением риска летального исхода на 62% (7,6% в сравнении с 12,5%) к 14 дню по сравнению со стандартной терапией.

В чем различия между антимикробными и противовирусными препаратами для борьбы с COVID-19

Это противовирусные препараты, которые действуют на ретровирусы , представитель — вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) . Ингибиторы обратной транскриптазы блокируют фермент обратную транскриптазу, которая необходима для репликации ВИЧ. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы положили начало лечению ВИЧ-инфекции.

Препараты Ретровир и Тимазид применялись до середины 90-х годов, потом появились еще несколько препаратов этой группы. Изучения структуры обратной транскриптазы дали возможность создать новые классы препаратов, которые не относятся к нуклеозидам, которые называются ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.

На сегодняшний день используются 6 классов препаратов для лечения ВИЧ-инфекции. Препараты ВИЧ делятся на:

• Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: препарат Зиаген (Ziagen) (активное вещество — абакавир (abacavir)), Видекс , Эмтритаб , Зидолам , Веро-Ставудин .
• Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: с действующими веществами рилпивирин , делавирдин , этравирин , невирапин , эфавиренц .
• Ингибиторы протеазы. Данная группа препаратов является наиболее перспективной в лечении инфекции COVID-19, поскольку протеаза — это главный фермент вируса, который отвечает за его репликацию. Препараты этой группы: Реатаз (Reyataz) (действующее вещество — атазанавир (atazanavir)), Презиста (Prezista) (активное вещество — дарунавир (darunavir)), Лексива (Lexiva) и Телзир (Тelzir) (активное вещество — фосампренавир (fosamprenavir)), Криксиван (Crixivan) (активное вещество — индинавир (indinavir)), Норвир (действующее вещество — ритонавир (ritonavir)), Аптивус (Аptivus) (активное вещество — типранавир (tipranavir)), (Invirase) и (Fortovase) (содержат активное вещество — (saquinavir)). Все они ингибируют протеазу, соответственно, останавливают репликацию вируса.
• Ингибиторы интегразы: препарат Исентресс (Isentress) (активное вещество — ралтегравир (raltegravir)), Долутегравир , Витекта (Vitekta) (д.в. — элвитегравир (elvitegravir)).
• Ингибиторы слияния белка — энзаплатовир (enzaplatovir), энфувиртид , пресатовир (presatovir).
• Антагонисты хемокиновых рецепторов.

Какие лекарства считаются самыми эффективными в борьбе с COVID-19 на сегодняшний день

Для медикаментозной профилактики COVID-19 у взрослых возможно интраназальное введение рекомбинантного интерферона альфа. Для медикаментозной профилактики COVID-19 у беременных возможно только интраназальное введение рекомбинантного интерферона альфа 2b.

В качестве препарата для химиопрофилактики рассматривается гидроксихлорохин, в случае его недоступности возможно использовать мефлохин. В ряде стран в условиях напряженной эпидемической ситуации проводят медикаментозную профилактику хлорохином, гидроксихлорохином и мефлохином.

Учитывая рост заболеваемости и высокие риски распространения инфекции на территории нашей страны, целесообразно назначение медикаментозной профилактики определенным группам населения.

Группа	Рекомендованная схема
Здоровые лица и лица из группы риска (старше 60 лет или с сопутствующими хроническими заболеваниями)	Рекомбинантный интерферон альфа. Капли или спрей в каждый носовой ход 5 раз в день, до 1 месяца (разовая доза - 3000 ME, суточная доза - 15000-18000 ME), срок - 5 дней.
Постконтактная профилактика у лиц при единичном контакте с подтвержденным случаем COVID-19	1. Гидроксихлорохин 1-й день: 400 мг 2 раза (утро, вечер), далее по 400 мг 1 раз в неделю в течение 3 недель; 2. Мефлохин 1-й и 2-й дни: 250 мг 2 раза (утро, вечер), 3-й день: 250 мг в сутки, далее по 250 мг 1 раз в неделю в течение 3 недель.
Профилактика COVID-19 у лиц, находящихся в очаге заражения	1. Гидроксихлорохин 1-й день: 400 мг 2 раза с интервалом 12 ч, далее по 400 мг 1 раз в неделю в течение 8 недель; 2. Мефлохин 1-й и 2-й дни: 250 мг 2 раза с интервалом 12 ч, 3-й день: 250 мг в сутки, далее по 250 мг 1 раз в неделю в течение 8 недель.

Есть ли разница в действии препаратов против COVID-19 на пациентов разного возраста

Нежелательные явления, характерные для применения вакцины, выявленные в рамках клинических исследований, а также исследований других вакцин на основе аналогичной технологической платформы, бывают преимущественно легкой или средней степени выраженности, могут развиваться в первые-вторые сутки после вакцинации и разрешаются в течение 3 последующих дней.

Частота встречаемости определяется следующим образом: часто; нечасто; редко; очень редко (включая единичные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата. Рекомендуется назначение НПВС при повышении температуры после вакцинации и антигистаминных средств при выраженной местной реакции.

В рамках проведенных клинических исследований и в рамках фармаконадзора были зарегистрированы следующие побочные эффекты.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — гипертермия, боль, отек, зуд в месте вакцинации, озноб, астения; нечасто —  пирексия, снижение аппетита.

Со стороны ЖКТ: очень редко — тошнота, рвота, диспепсия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко — заложенность носа, першение в горле, ринорея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко —  ангиоотек, крапивница, сыпь (эритематозная, папулезная).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — миалгия, аргралгия, скелетно-мышечная боль; нечасто — остеоартрит.

Со стороны иммунной системы: очень редко — анафилактический шок, анафилактическая реакция и гиперчувствительность.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — увеличение регионарных лимфоузлов.

Со стороны нервной системы: очень редко — головная боль, головокружение, обморок; сообщается о единичных случаях воспалительной полиневропатии (причинно-следственная связь с применением вакцины не установлена — частота данных событий в популяции имеет сезонный характер и может быть связана с различными причинами: провоцирующими факторами могут быть инфекционные заболевания вирусной и бактериальной этиологии, хирургические вмешательства, травматическое повреждение периферических нервов, любая вакцинация, аутоиммунные и системные заболевания).

Со стороны органа зрения: нечасто — фотофобия.

Изменение результатов лабораторных и инструментальные обследований: разнонаправленные отклонения показателей иммунологического статуса: повышение числа Т-лимфоцитов, увеличение процентного содержания лимфоцитов, снижение числа естественных клеток-киллеров, увеличение количества СD4-лимфоцитов, снижение количества СD4-лимфоцитов, повышение числа В-лимфоцитов, снижение числа В-лимфоцитов, повышение числа естественных клеток-киллеров, повышение количества CDS-лимфоцитов, повышение уровня IgE в крови, увеличение соотношения CD4/CD8, уменьшение соотношения CD4/CD8, повышение уровня IgA в крови, уменьшение процентного содержания лимфоцитов CD8.

Отклонения в общем анализе крови: увеличение процентного содержания лимфоцитов, снижение показателя гематокрита, увеличение числа лимфоцитов, повышение СОЭ , повышение числа лейкоцитов, повышение числа моноцитов, повышение числа тромбоцитов, снижение числа нейтрофилов, снижение числа тромбоцитов.

Отклонения показателей биохимического анализа крови: повышение уровня печеночных трансаминаз, креатинина и КФК в сыворотке крови.

Отклонения в общем анализе мочи: эритроциты в моче.

Большинство побочных реакций завершились выздоровлением без последствий. Лабораторные отклонения не имели клинического значения (не нуждались в проведении дополнительных диагностических процедур и назначении терапии).

Какое лекарство лучше подходит для профилактики COVID-19

В конце 2019 г. в Китайской Народной Республике (КНР) произошла вспышка новой коронавирусной инфекции с эпицентром в городе Ухань (провинция Хубэй). Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) 11 февраля 2020 г. определила официальное название инфекции, вызванной новым коронавирусом, – COVID-19 («Coronavirus disease 2019»). Международный комитет по таксономии вирусов 11 февраля 2020 г. присвоил официальное название возбудителю инфекции – SARS-CoV-2.

Появление COVID-19 поставило перед специалистами здравоохранения задачи, связанные с быстрой диагностикой и оказанием медицинской помощи больным. В настоящее время продолжается интенсивное изучение клинических и эпидемиологических особенностей заболевания, разработка новых средств его профилактики и лечения.

Рекомендации, представленные в документе, в значительной степени базируются на материалах по диагностике, профилактике и лечению COVID-19, опубликованных специалистами ВОЗ, китайского, американского и европейского центров по контролю за заболеваемостью; на анализе отечественных и зарубежных научных публикаций; на нормативно-правовых документах Правительства Российской Федерации, Минздрава России и Роспотребнадзора.

Мероприятия по предупреждению завоза и снижению рисков распространения COVID-19 на территории Российской Федерации регламентированы распоряжениями Правительства Российской Федерации: от 30.01.2020 № 140-р, от 31.01.2020 № 154-р, от 03.02.2020 № 194-р, от 18.02.2020 № 338-р, от 27.02.2020 № 447-р, от 27.02.2020 № 446-р, от 27.02.2020 № 448-р от 16.03.2020 № 635-р, от 06.03.2020 № 550-р, от 12.03.2020 № 597-р, от 14.03.2020 № 622-р, от 16 марта 2020 № 730-р, от 27 марта 2020 г. № 763-р, от 1 августа 2020 №1996-р, от 1 августа 2020 №1997-р, от 2 сентября 2020 года №2236-р, от 12 сентября 2020 №2338-р, от 20 сентября 2020 №2406-р, от 14 октября 2020 №2649-р, от 06 июня 2022 №1465-р, а также постановлениями Главного государственного санитарного врача Российской Федерации: от 24.01.2020 № 2, от 31.01.2020 № 3, от 02.03.2020 № 5, от 13.03.2020 № 6, от 18.03.2020 № 7, от 30.03.2020 № 9, от 03.04.2020 № 10, от 13.04.2020 № 11, от 22.05.2020 № 15, от 07.07.2020 г. № 18, от 13.07.2020 № 20, от 15.07.2020 № 21, от 27.07.2020 № 22, от 18.09.2020 № 27, от 16.10.2020 №31, от 13.11.2020 № 34, от 13.11.2020 № 35, от 09.04.2021 №12, от 16.04.2021 №13, от 02.07.2021 №17, от 28.07.2021 № 21, от 04.12.2021 № 34, от 21.01.2022 № 2, от 04.02.2022 № 4, от 20.06.2022 № 18, от 08.07.2019 № 19.

Мероприятия по недопущению распространения COVID-19 в медицинских организациях проводятся в соответствии с приказом Минздрава России от 19.03.2020 № 198н «О временном порядке организации работы медицинских организаций в целях реализации мер по профилактике и снижению рисков распространения новой коронавирусной инфекции COVID-19» (в ред. приказов Минздрава России от 27.03.2020 № 246н, от 02.04.2020 № 264н, от 29.04.2020 № 385н, от 18.05.2020 № 459н, от 29.05.2020 № 513н, от 07.07.2020 № 685н, от 27.08.2020 N 905н, от 15.09.2020 № 982н, от 01.10.2020 № 1062н, от 23.10.2020 № 1140н, от 30.10.2020 №1184н, от 04.12.2020 г. № 1288н, от 23.03.2021 № 232н, от 22.07.2021 № 792н, от 20.12.2021 № 1164н, от 13.01.2022 № 7н, от 04.02.2022 № 57н, от 28.06.2022 № 447н).

Методические рекомендации предназначены для руководителей медицинских организаций и их структурных подразделений, врачей-терапевтов, врачей общей практики, врачей-инфекционистов, врачей-педиатров, врачей-акушеров-гинекологов, врачей-реаниматологов отделений интенсивной терапии инфекционных стационаров, врачей скорой медицинской помощи, а также иных специалистов, работающих в сфере лабораторной и инструментальной диагностики и организации оказания медицинской помощи пациентам с COVID-19.